บทที่ 9
NON-HODGKIN'S LYMPHOMA

Epidemiology
Molecular Pathology
Pathologic Classification
Clinical Features
Diagnostic Evaluation
Staging System
Prognostic Factors
Treatment

มะเร็งต่อมน้ำเหลือง (malignant lymphoma) เป็นกลุ่มโรคมะเร็งที่อาจจะเกิดกับ lymphoid organs ได้แก่ ต่อมน้ำเหลือง ม้าม และทอนซิล หรือเกิดกับอวัยวะที่ไม่ใช่ lymphoid (extranodal) organ เช่น ไขกระดูก ตับ และระบบประสาท เป็นต้น พบได้บ่อยมากเป็นอันดับ 3 ของมะเร็งในเด็ก รองจากมะเร็งเม็ดเลือดขาวและเนื้องอกในสมอง (1) แบ่งออกเป็น 2 โรคใหญ่ ๆ ดัวยกัน คือ
   1. Hodgkin's disease (HD) ซึ่งกล่าวไว้ในบทที่ 8
   2. Non-Hodgkin's lymphoma (NHL)
NHL เป็นกลุ่มมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดต่างๆ ที่มีความหลากหลายทั้งด้านพยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อ อาการแสดง การดำเนินโรค พยากรณ์โรค และการรักษา มีจำนวนรวมกันเป็นส่วนใหญ่ (60%) ของผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลือง หรือประมาณ 7-10% ของผู้ป่วยเด็กที่เป็นโรคมะเร็ง มีพยากรณ์โรคไม่ดีเท่า Hodgkin's disease แต่ความก้าวหน้าด้านการตรวจด้วยเทคนิคใหม่ด้าน immunohistochemistry, cytogenetic และ molecular genetic ช่วยให้แบ่งชนิดเพื่อการพยากรณ์โรคและวางแผนการรักษาเหมาะสมยิ่งขึ้น ผู้ป่วยบางกลุ่มมีลักษณะทางพยาธิและทาง คลีนิกคล้าย acute lymphoblastic leukemia (ALL) ตอบสนองต่อเคมีบำบัดสำหรับรักษาผู้ป่วย ALL ดีมาก ทำให้ผู้ป่วย NHL มีโอกาสได้รับเคมีบำบัดทั้งแบบ "lymphoma" therapy และแบบ "leukemia" therapy ผลการรักษาที่ได้ผลดีกว่าผู้ใหญ่นั้นส่วนหนึ่งเป็นเพราะผู้ป่วยส่วนใหญ่มารับการวินิจฉัยและรักษาตั้งแต่ระยะต้น ๆ

EPIDEMIOLOGY (2,3)
NHL พบในผู้ใหญ่มากกว่าเด็ก มีเพียง 3% ของผู้ป่วย NHL เท่านั้นที่มีอายุต่ำกว่า 16 ปี แต่เท่ากับ 7-10% ของผุ้ป่วยเด็กที่เป็นมะเร็ง พบน้อยในเด็กอายุต่ำกว่า 5 ปี หลังจากนั้นมีอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นระหว่างอายุ 5-15 ปี มักจะเป็นเด็กชายมากกว่าเด็กหญิง (2-3 :1)
อุบัติการณ์ของ malignant lymphoma แตกต่างกันในแต่ละภูมิภาค การที่ประเทศแถบศูนย์สูตรและอัฟริกามีอุบัติการณ์สูงมากเป็นเพราะมีผู้ป่วย Burkitt's lymphoma จำนวนมาก
NHL ในเด็กมีข้อแตกต่างกับ NHL ที่เกิดในผู้ใหญ่หลายประการ เช่น
1. อุบัติการณ์ของ NHL ในเด็กต่ำกว่าในผู้ใหญ่มาก
2. ลักษณะทางพยาธิวิทยาของก้อน NHL ในเด็กมีไม่กี่ชนิด ต่างกับ NHL ในผู้ใหญ่ที่มีหลายแบบ และมีระบบ classification เกือบ 20 ระบบด้วยกัน ประมาณ 90% ของ NHL ในเด็กมีลักษณะพยาธิวิทยาอยู่ใน 3 กลุ่มหลัก ได้แก่ lymphoblastic, small noncleaved (รวมทั้ง Burkitt's และ non-Burkitt's ด้วย) และ large cell subtypes (4)
3. ลักษณะทางคลีนิกต่างกันเพราะ NHL ในผู้ใหญ่มักเป็นชนิด nodal แต่ NHL ในเด็กส่วนใหญ่ (85%) เป็นชนิด extranodal NHL ซึ่ง 70-85% มีลักษณะร้ายแรงและแพร่กระจายกว้างขวาง (5)
ปัจจัยที่มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิด NHL ในเด็ก (6) ได้แก่
1. ไวรัส ที่สำคัญมี 2 ชนิด ได้แก่ Epstein-Barr virus (EBV) และ human immunodeficiency virus (HIV) ประมาณ 95% ของผู้ป่วย African Burkitt's lymphoma (BL) มี EBV genomes อยู่ในเซลล์มะเร็ง (แต่พบเพียง 15-20% ของผู้ป่วย North American BL)
2. ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ทำให้มีโอกาสสูงที่จะเกิด NHL เมื่อได้รับเชื้อไวรัสบางชนิด
   2.1 Congenital immunodeficiency เช่น ผู้ป่วย agammaglobulinemia, Wiskott-Aldrich syndrome, severe combined immunodeficiency disease (SCID), ataxia telangiectasia, common variable immunodeficiency, Bloom's syndrome และ X-linked lymphoproliferative syndrome มีอัตราเสี่ยงสูง (1-35%) ที่จะเกิด NHL เมื่อติดเชื้อ EBV
   2.2 Acquired immunodeficiency เช่น ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องจากการติดเชื้อ HIV หรือได้รับยา immunosuppressive drugs หลังได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ เป็นต้น
3. รังสี ผู้ป่วย Hodgkin's disease ที่ได้รับการรักษาด้วยรังสี ร่วมกับเคมีบำบัด มีโอกาสเกิด NHL สูง ประมาณ 4-5% ของผู้ป่วยเหล่านี้จะเกิด NHL ภายในเวลา 10 ปี
4. สารเคมี ผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับเคมีบำบัดมีโอกาสสูงที่จะเกิด NHL เช่นกัน ผู้ป่วยบางรายที่ได้รับยา hydantoin อาจจะเกิดทั้ง pseudolymphoma (ก้อนเนื้องอกยุบหายไปเองเมื่อหยุดยา) และ lymphoma ที่แท้จริง
MOLECULAR PATHOLOGY (2,7,8)
กลไกการเกิดโรคของ NHL ชนิดที่พบบ่อยในเด็ก เป็นความผิดปกติของ genes ต่างๆ ที่มักจะเป็นผลจาก translocation
1. Small noncleaved (undifferentiated) lymphoma รวมทั้ง Burkitt's lymphoma (BL) มีต้นกำเนิดจาก B cell ส่วนใหญ่ (85%) ของ BL มี translocation ชนิด t(8;14) (q 24; q 32) ทำให้ c-myc gene บนโครโมโซมคู่ที่ 8 ไปอยู่ชิดกับ immunoglobulin heavy chain gene บนโครโมโซมคู่ที่ 14 ทำให้ c-myc gene ซึ่งควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ต่างๆทำงานมากผิดปกติ เซลล์มีการเจริญเติบโตมาก แต่ไม่มีการแก่ตัว เกิดเป็นก้อนมะเร็งขึ้นมา
ประมาณ 5-10% ของ BL มี variant translocation คือ เกิด t(2;8) (p 12; q 24 และ t(8;22) (q 24; q 11) ทำให้ c-myc gene บนโครโมโซมคู่ที่ 8 ไปอยู่ชิดกับ immunoglobulin light chain "kappa" gene บนโครโมโซมคู่ที่ 2 และ 22 และมีกลไกการเกิดโรคเช่นเดียวกับ t(8;14)
2. Lymphoblastic lymphoma (LBL) เพียงส่วนน้อยของ LBL เท่านั้นที่มี translocation ที่พบได้ค่อนข้างบ่อย คือ t(1;14) (q 24; q 11), t(10; 14) (q 34; p 14) และ t(8;14) (q24; q 11) เป็นต้น ซึ่งมี T cell receptor genes ชนิด T-alpha กับ T-delta บนโครโมโซม 14q11 กับ T-beta บนโครโมโซม 7q34 เมื่อ genes เหล่านี้ย้ายไปอยู่ใกล้ชิดกับ transcription factors บนโครโมโซมอื่น ทำให้ factors เหล่านี้ทำงานปกติ เซลล์เจริญเติบโตและเป็นเซลล์ตัวอ่อนจำนวนมาก
3. Large cell lymphoma (LCL) เป็นกลุ่มมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่มีกำเนิดจาก B และ T cells ผู้ป่วยเด็กมักจะเป็น LCL ชนิด anaplastic (ALCL) และ translocation ที่พบบ่อยคือ t(2;5) (p12 ; q 35) แต่ยังไม่ทราบความสำคัญของมัน

PATHOLOGIC CLASSIFICATION (2,7,8)
NHL ในเด็กต่างกับที่พบในผู้ใหญ่ เพราะเกือบทั้งหมดของผู้ป่วยมีลักษณะพยาธิวิทยาของก้อนมะเร็งอยู่ใน 3 กลุ่มใหญ่ ๆ ด้วยกัน ซึ่งนิยมเรียกชื่อตาม NCI Working formulation ได้แก่
1. Lymphoblastic lymphoma (LBL)
2. Small noncleaved lymphoma (SNCL) และ
3. Large cell lymphoma (LCL)
ทั้งหมดนี้เป็น diffuse lymphoma ซึ่งถือว่าเป็นพวก high grade มีการดำเนินโรครุนแรง (ยกเว้นประมาณครึ่งหนึ่งของ LCL ที่มีลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น large noncleaved และ large cleaved ที่จัดเป็น intermediate grade) เซลล์มะเร็งเบียดทำลายโครงสร้างของต่อมน้ำเหลือง แล้วแพร่กระจายไปแทรกระหว่างเซลล์ของอวัยวะต่าง ๆ
1. Lymphoblastic lymphoma (LBL) พบใน 30-40%ของผู้ป่วย เซลล์มะเร็งมีลักษณะคล้าย lymphoblasts ของ acute lymphoblastic leukemia มากจนแยกจากกันไม่ได้ ดังนั้นบางคนจึงถือว่าถ้าไขกระดูกพบ lymphoblast ไม่ถึง 25% ผู้ป่วยอาจจะเป็น LBL แต่ถ้ามีเกิน 25% ให้ถือว่าเป็น ALL เซลล์มะเร็งกลุ่มนี้ส่วนใหญ่เป็น T cells
2. Small, noncleaved lymphoma (SNCL) พบประมาณ 40-50% ของเด็กที่เป็น NHL มีกำเนิดจาก B cells แยกออกเป็น 2 กลุ่มย่อย คือ Burkitt's lymphoma (BL) และ non Burkitt's lymphoma
3. Large cell lymphoma (LCL) พบประมาณ 15-20% มีต้นกำเนิดจาก B หรือ T cells แบ่งออกเป็น 3 กลุ่มใหญ่ ได้แก่
   3.1 LCL, cleaved กับ noncleaved เกิดจาก B cells ใน germinal center พบเกือบครึ่งของผู้ป่วย LCL
   3.2 Immunoblastic lymphoma เกินกว่าครึ่งของผู้ป่วยเด็กที่เป็น LCL เป็นมะเร็งกลุ่มนี้ ซึ่งประกอบด้วยกลุ่มย่อย ได้แก่ p1asmacytoid (B cells) กับ clear cell, polymorphous และ Ki-1-positive ซึ่งกำเนิดจาก T cells กลุ่ม Ki-1-positive lymphoma น่าสนใจเป็นพิเศษ และแยกออกเป็น 2 พวก ได้แก่
      3.2.1 Anaplastic large cell lymphoma (ALCL)
      3.2.2 Ki-1-positive lymphoma ซึ่งมีเซลล์มะเร็งบางตัวเท่านั้นที่มี Ki-1-antigen กลุ่มนี้ประกอบด้วยมะเร็งหลายชนิด ได้แก่ mycosis fungoides, pleomorphic T celll lymphomas, T cell immunoblastic lymphomas และ lymphoepitheloid lymphoma (Lennert's lymphoma)
ตารางที่ 9.1 Different Classification Schemes ของ NHL

Working  Formulation Rappaport Lukes and Collins World Health Organization
- Lymphoblastic lymphoma
(ML lymphoblastic convoluted and nonconvoluted)
- Lymphoblastic lymphoma (convoluted or nonconvoluted) - ML of convoluted lymphocytes (T cell) - Difffuse lymphosarcoma, lymphoblastic
- Small noncleaved lymphoma (ML small noncleaved cell, Burkitt or non-Burkitt. - Undifferentiated lymphpma, Burkitt or non-Burkitt - ML of small noncleaved follicle center cells - Diffuse lymphosarcoma, Burkitt's tumor
- Large cell lymphoma (ML immunoblastic) - Histiocytic lymphoma - ML of large follicle center cells, Immunoblasstic sarcoma (T or B cell), Histiocytic - Diffuse lymphosarcoma, immunoblastic
- Reticulosarcoma

CLINICAL FEATuRES
ผู้ป่วยเด็กที่เป็น NHL มักจะมาด้วยอาการของ lymphoid organs ที่เป็นมะเร็งและอาการทั่วไปของมะเร็ง ก้อนเนื้องอกเหล่านี้เติบโตอย่างรวดเร็ว ทำให้เกิดอาการเพียงไม่กี่วันก็ต้องมารับการตรวจวินิจฉัย โดยทั่วไปลักษณะทางคลีนิกมีความสัมพันธ์กับชนิดของ NHL (ตารางที่ 9.2)
ตารางที่ 9.2 ลักษณะทางคลีนิกของผู้ป่วยเด็กที่เป็น NHL แบบต่าง ๆ

ชนิดของ NHL ลักษณะทางคลีนิคที่สำคัญ
Lymphoblastic lymphoma (LBL) - ก้อนที่ mediastinum (50-70%), น้ำในช่องปอด, ต่อมน้ำเหลืองโต(50-80%) ในส่วนบนของร่างกาย, superior vena cava (SVC) obstruction แพร่กระจายในไขกระดูก มีตับม้ามโต บางรายไปที่ระบบประสาทส่วนกลาง
Small noncleaved cell lymphoma (SNCL) - ก้อนในท้อง(90%) , น้ำในช่องท้อง (ascites) , ปวดท้อง เลือดออกในลำไส้ ต่อมน้ำเหลืองโตบริเวณ inguinal และ iliac regions
- เด็กเล็กที่เป็น African Burkitt's lymphoma มีก้อนที่ คาง หรือลูกตา
- 20% พบในไขกระดูกตั้งแต่แรก ตับม้ามโต อาจไปที่ CNS
Large cell lymphoma (LCL) - พบได้เกือบทุก lymphoid organs มีอาการแตกต่าง กันมาก
- พวก B cell type มักมีก้อนที่ mediastinum
- พวก Ki-1-positive type(T-cell) มักเกิดที่ผิวหนัง, CNS, ต่อมน้ำเหลือง, ปอด, อันฑะ และที่อื่นๆ

NHL บริเวณศีรษะและลำคอ มักจะมาด้วยเรื่องต่อมน้ำเหลืองที่คอโต คางบวม หายใจลำบาก หรือ cranial nerve palsies
ประมาณ 1ใน 4 ของผุ้ป่วยมาด้วยก้อนบริเวณ mediastinum บางครั้งกด superior vena cova ทำให้เส้นเลือดที่คอโป่งพอง หน้าบวม คอบวม หายใจลำบาก ปวดศีรษะ กลืนลำบาก เป็นลม (superior vena cava หรือ SVC syndrome) ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีโอกาสสูงที่จะแพร่กระจายเข้าไขกระดูกกลายเป็น acute lymphoblastic leukemia และไปที่เยื่อหุ้มสมอง ก้อนที่บริเวณนี้อาจจะกดท่อน้ำเหลือง หรือแพร่กระจายไปที่เยื่อหุ้มปอด ทำให้เกิดน้ำในช่องปอด (pleural effusion) ซึ่งอาจจะไปบีบที่หัวใจ
ประมาณ 1ใน3 ของผู้ป่วยมาด้วย NHL ในช่องท้อง ทำให้เกิดอาการปวดท้องอาเจียน ท้องเสีย ท้องอืด ก้อนในท้อง น้ำในช่องท้อง ตับม้ามโต บางรายมี intussusception และ peritonitis ด้วย

DIAGNOSTIC EVALUATION
ตารางที่ 9.3 เป็นการตรวจเพื่อช่วยการวินิจฉัยและประเมินขอบเขตของโรค NHLในผู้ป่วย ก่อนเริ่มให้การรักษา
ตารางที่ 9.3 Diagnostic Evaluation สำหรับผู้ป่วยเด็กที่เป็น NHL

1. ประวัติและการตรวจร่างกาย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง lymphoid organs
2. ตรวจ complete blood count (CBC)
3. ตรวจไขกระดูก ทั้งชนิด bone marrow aspirations และ biopsy
4. ตรวจ CSF, peritoneal (pericardial และ pleural) fluids ทั้งด้าน cell count
ระดับ protein และการตรวจพิเศษอื่นๆ
5. ตรวจชิ้นเนื้อ (biopsy) จากก้อนเนื้องอก ตรวจทางพยาธิวิทยาและตรวจพิเศษอื่น ๆ*
6. ตรวจ liver function tests, renal function tests, LDH, uric acid
7. Plain films บริเวณทรวงอกและที่อื่นที่มีก้อนเนื้องอก
8. ตรวจก้อนในช่องท้องด้วย ultrasound
9. CT scan ทรวงอก ช่องท้อง และที่ ๆ มีก้อน
10. MRI. , Gallium scan
11. ตรวจฟันให้ผู้ป่วย Burkitt's lymphoma

หมายเหตุ* การตรวจพิเศษหมายถึงการตรวจด้าน cytochemistry, immunology, cytogenetic และ molecular studies

การตรวจที่สำคัญที่สุดคือ ได้ชิ้นเนื้อเยื่อจาก biopsy มาตรวจด้าน histology, cytogenetic, immunophenotype ช่วยให้ทราบชนิดของ NHL พยากรณ์โรคและแนวทางการรักษาที่เหมาะสม
ประมาณ 20% ของผู้ป่วย NHL มีโรคคุกคามไปถึงไขกระดูก แล้วตั้งแต่แรกพบแพทย์ เพื่อความแน่นอน ควรจะตรวจไขกระดูกจากหลายแห่งทั้งวิธี aspiration และ ทำ biopsy
การตรวจทางชีวเคมี ช่วยประเมินการทำงานของตับและไต ก่อนให้เคมีบำบัดเพื่อป้องกันอันตรายจากยาและการทำลายเซลล์มะเร็งรวดเร็วเกินไป
ไม่ทำ lymphangiogram หรือ staging laparotomy ในผู้ป่วยเหล่านี้ เพราะไม่มีประโยชน์

STAGING SYSTEM (2,3)
การแบ่งระยะ (staging) ของ NHL ขึ้นอยู่กับขอบเขตของโรค มีอยู่หลายระบบด้วยกัน แต่ที่นิยมใช้กันแพร่หลายเพราะใช้กับ NHL ได้ทุกกลุ่ม คือ St. Jude system ซึ่งดัดแปลงมาจากระบบ Ann Arbor (ของ Hodgkin's disease) ตามตารางที่ 9.4

ตารางที่ 9.4 St. Jude Staging System สำหรับผู้ป่วยเด็ก NHL

Stage Definition
I Single tumor (extranodal) or single anatomic srea (nodal), excluding mediastinum or abdomen.
II Single tumor (extranodal) with regional node involvement: on same side of diaphragm :
a. Two or more nodal areas
b. Two single (extranodal) tumors with or without regional node involvement
Primary gastrointestinal tract tumor (usually ileocecal) with or without associated mesenteric node involvement, grossly completely resected.
III On both sides of the diaphragm :
a. Two single tumors (extranodal)
b. Two or more nodal areas ;
All primary intrathoracic tumors (mediastinal, pleural, thymic) ;
All extensive primary intra-abdominal disease; unresectable
All primary paraspinal or epidural tumors regardless of other sites
IV Any of the above with initial CNS or bone marrow involvement (<25%)

หมายเหตุ *พบ lymphoblast น้อยกว่า 25% ของเซลล์ไขกระดูก และไม่พบlymphoblasts ในเลือด

PROGNOSTIC FACTORS
มีปัจจัยบางประการสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคของผู้ป่วย
1. ปัจจัยที่สำคัญที่สุด คือ ขอบเขตการแพร่กระจายของโรค หรือ tumor burden ผู้ป่วยที่อยู่ใน stage สูง มีการแพร่กระจายไปไขกระดูกหรือ CNS ตั้งแต่ต้น มีพยากรณ์โรคไม่ดี
2. ระดับสารบางอย่างที่เซลล์มะเร็งปล่อยออกมา หรือสะสมในเลือดเมื่อเซลล์มะเร็งตาย มีความสัมพันธ์กับ tumor burden ด้วย ดังนั้นผู้ป่วย NHL จะพยากรณ์โรคไม่ดี ถ้าตรวจเลือดพบระดับ serum LDH เกิน 1,000 U/L, soluble interleukin-2 receptor (SIL-2R) เกิน 1,000 U/ml, และ uric acid เกิน 7.1 mg/dl
3. ลักษณะทาง histology ของก้อนมะเร็งมีความสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคอยู่บ้าง แต่ยังไม่สำคัญเท่ากับยาเคมีบำบัดที่ใช้ ผู้ป่วย NHL ชนิด SNCL ถ้ารักษาด้วยเคมีบำบัดของ lymphoma (COMP regimen) จะได้ผลดีกว่า และมีพยากณ์โรคดีกว่าการรักษาแบบ leukemia (เช่น LSA2L2 regimen) ตรงกันข้ามกับผู้ป่วย NHL ชนิด LBL ที่รักษาแบบ leukemia จะมีพยากรณ์โรคดีกว่าการรักษาด้วย COMP regimen
4. ปัจจัยที่สำคัญมาก คือ ชนิดของเคมีบำบัดและความเข้มข้น (dose intensity) การใช้ยาขนาดสูงในระยะเวลาสั้นจะได้ผลดีกว่า
5. อายุ เด็กเล็กมีพยากรณ์โรคดีกว่าเด็กโต
TREATMENT (2,7,8)
วิธีรักษาที่สำคัญที่สุดของ NHL คือ เคมีบำบัด การใช้รังสีรักษามีประโยชน์น้อยมาก เพราะเกิดผลข้างเคียงหรือพิษจากรังสี (10) จึงมีบทบาทน้อย อาจจะมีส่วนช่วยในผู้ป่วยที่มี CNS disease บางราย ส่วนการทำผ่าตัดอาจจะมีส่วนช่วยในผู้ป่วยบางรายที่มีก้อนเดี่ยวขนาดใหญ่ ซึ่งเชื่อว่าสามารถตัดออกได้หมด หรือในรายที่เกิดลำไส้อุดตัน เป็นต้น
1. TREATMENT OF LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA (LBL)
   1.1 Immediate treatment ผู้ป่วยบางรายมีอาการแทรกซ้อนมาด้วยตั้งแต่ต้น ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการรักษาทันที เช่น
      1.1.1 ที่พบบ่อยที่สุด คือ ก้อนขนาดใหญ่ใน mediastinum กดอวัยวะในทรวงอกทำให้หายใจลำบาก กลืนอาหารไม่สะดวก และ superior vena cava (SVC) obstruction ต้องเริ่มให้การรักษาอย่างรวดเร็ว จึงอาจจะต้องอาศัยการตรวจชิ้นเนื้อจากต่อมน้ำเหลือง และตรวจไขกระดูกก่อนทำการผ่าตัด ควรให้ยา corticosteroid (ได้ผลดีกว่าและปลอดภัยกว่าการให้รังสี) จนกระทั่งก้อนมะเร็งมีขนาดเล็กพอที่จะทำ biopsy ได้อย่างปลอดภัย
      1.1.2 น้ำในช่องหุ้มหัวใจอาจจะทำให้เกิด cardiac tamponade การเริ่มเคมีบำบัดอย่างรวดเร็วและการทำ pericardial paracentesis จะช่วยชีวิตผู้ป่วยได้
      1.1.3 Pleural effusion ถ้าเป็นมากใช้วิธีเจาะเอาน้ำออก และให้เคมีบำบัด
   1.2 Chemotherapy ยาที่รักษาผู้ป่วย LBL ได้ผลดีที่สุดเป็นเคมีบำบัดชุดที่ใช้สำหรับรักษาผู้ป่วย acute lymphoblastic leukemia (ALL) เช่น BFM NHL 191/3 protocol ของเยอรมนี, LBL I และ LBL II ของศิริราช (ดัดแปลงจาก BFM NHL 191/3), A-COP (adriamycin cyclophosphamide, oncovin หรือ vincristine, prednisone), LSA2L2, COMP (cyclophosphamide, oncovin, methotrexate, prednisone) ผู้ป่วยที่ปลอดโรคนานเกิน 36 เดือนหลังเริ่มการรักษามีโอกาสหายขาดจากโรคนี้ได้
LBL ที่เป็นเฉพาะที่ (stages I และ II) มีโอกาสรอดชีวิตสูงมาก (ประมาณ 90%) เมื่อรักษาด้วยเคมีบำบัดที่กล่าวมาแล้ว
LBL ที่แพร่กระจาย (stage III, IV) ไม่ว่าจะมี lymphoblasts ในไขกระดูกต่ำกว่าหรือสูงกว่า 25% มีความหมายน้อยมากเมื่อรักษาด้วยเคมีบำบัดที่เข้มข้น (สำหรับรักษาผู้ป่วย ALL) พยากรณ์โรคจะไม่ดีในผุ้ป่วยที่มี tumor burden สูง เช่น มีก้อนขนาดใหญ่ใน mediastinum ผู้ป่วยที่ NHL ลุกลามเข้าไปในไขกระดูกต้องรักษาด้วยเคมีบำบัดสำหรับผู้ป่วย ALL เช่น BFM 81/83, LSA2L2 (11) และ LBL II (8) แต่ถ้า NHL ยังไม่ลุกลามเข้าไขกระดูกอาจจะรักษาด้วยเคมีบำบัดสำหรับ lymphoma เช่น NCI 77-04 protocol เป็นต้น ระยะเวลาของการรักษายังไม่แน่นอน แต่ระยะ 15 เดือนอาจจะเพียงพอสำหรับผู้ป่วย NHL stage III
CNS prophylaxis ผู้ป่วย NHL ชนิด LBL มักจะไม่มี CNS disease ในระยะต้นแต่พบได้บ่อยเมื่อเกิด relapse(12) ถ้าไม่ให้ CNS prophylaxis ไว้ก่อน วิธีที่เหมาะสมที่สุด คือ ฉีด intrathecal methotrexate + intermediate หรือ high dose methotrexate infusion (ไม่ให้รังสีรักษาที่ศีรษะ)
ตารางที่ 9.5 Chemotherapy Regimens สำหรับการรักษาผู้ป่วยเด็ก NHL

Stage LBL SNCL
Burkitt's lymphoma
LCL
I-II - BFM NHL (91/3)(13)
- LBL I (ศิริราช)(8) 
- COMP(14) 
- A-COP+(15) 
- LSA2L2(11)
- COMP(14)
- SNC I (ศิริราช)(8)
- A-COP+(15)
- LMB-02(16)
(B cell)
- APO(19)
- CHOP(2)
- COMP(14)
- LCL I (stages I-II)(8)
- LCL II (stages III-IV)(8,20)
III - BFM NHL 191/3(13) 
- LBL II (ศิริราช)(8) 
- LSA2L2(11)
- Total therapy B(17)
- SNC III (ศิริราช)(8)
(T cell, Ki-1+)
- LSA2L2(21)
- BFM B cell protocel(2) (ระยะสั้น)
IV   - LMB-02(16)
- SNC II (ศิริราช)(8,18)
 

หมายเหตุ
- LBL I และ II ดัดแปลงจาก BFM NHL 191/3 protocol(13)
- SNC I ดัดแปลงจาก COMP regimen(14)
- SNC II ดัดแปลงจาก LMB 89 protocol(18)
- SNC III ดัดแปลงจาก Total therapy B protocol (17)
- LCL I และ II ดัดแปลงจาก BFM protocol for large cell lymphoma(20)

2. TREATMENT OF SMALL, NONCLEAVED CELL LYMPHOMAS (SNCL) (2,7,8)
   2.1 Immediate Treatment เนื่องจาก SNCL มีการแบ่งเซลล์เจริญเติบโตรวดเร็วมาก ต้องทำ staging อย่างรวดเร็วและเริ่มให้การรักษาทันที พร้อมกับการป้องกันแก้ไขความผิดปกติที่เกิดขึ้นจากเซลล์มะเร็งแตกทำลายอย่างรวดเร็วด้วย
SNCL มีโอกาสเกิด uric acid nephropathy ก่อนเริ่มให้การรักษาบ่อยกว่าผู้ป่วย LBL จึงต้องตรวจวัดระดับ serum uric acid ว่าไม่สูง ผู้ป่วยควรได้รับน้ำเพียงพอ เพื่อให้ปัสสาวะปกติ ถ้ามีระดับ uric acid สูงจะต้องแก้ภายใน 24-48 ชั่วโมง ด้วยการทำให้ปัสสาวะเป็นด่าง และให้ allopurinol บางรายอาจจะต้องทำ hemodialysis ก่อนเริ่มให้เคมีบำบัด ผู้ป่วยที่มี tumor burden สูง เราจะต้องทำให้มีปัสสาวะมากพอ (ประมาณ 250 ml/M2/ชั่วโมง) ในช่วง 2-3 วันแรกของการให้เคมีบำบัด urine pH ควรจะสูงกว่า 7 และให้ allopurinol ขนาดสูง (10 mg/Kg/วัน)
เมื่อเริ่มให้เคมีบำบัดทำลายเซลล์มะเร็งจำนวนมากอย่างรวดเร็ว ทำให้เกิดความผิดปกติในเลือดและอาจจะเกิดไตวาย (Acute tumor lysis syndrome) (22) ผู้ป่วยบางรายเสียชีวิตภายในเวลาไม่กี่ชั่วโมงหลังเริ่มให้ยา เนื่องจากภาวะ hyperkalemia (23) ระยะ 2-3 วันแรกของการเริ่มให้เคมีบำบัดจึงไม่ให้ potassium supplement และพยายามให้ผู้ป่วยมีปัสสาวะจำนวนมากพออยู่เสมอ
ภาวะ hypocalcemia ที่เกิดจาก hyperphosphatemia ไม่จำเป็นต้องให้การรักษา (เว้นแต่จะเกิดอาการทางคลินิกซึ่งจะต้องให้ calcium chloride) การให้ alkali เพื่อทำให้ปัสสาวะเป็นด่างต้องทำก่อนเริ่มเคมีบำบัด ถ้าให้หลังเคมีบำบัดจะทำให้ผู้ป่วยมีโอกาสเกิด tetany ได้
บางครั้งก้อนโตที่คออาจจะกดทางเดินลมหายใจ เซลล์มะเร็งลุกลามที่ลำไส้ทำให้เลือดออก และลำไส้อุดตันเนื่องจากการกลืนกินของลำไส้ (intussusception) ซึ่งต้องรักษาด้วยการผ่าตัดก่อนให้ยาเคมีบำบัด
   2.2 Chemotherapy ยาเคมีบำบัดที่ใช้ได้ผลดีในการรักษาผู้ป่วย ALL และ NHL ชนิด LBL จะได้ผลไม่ดีนักในผู้ป่วยชนิด SNCL แต่ยาเคมีบำบัดที่ประกอบด้วยการให้ cyclophosphamide (CPM) เป็นระยะร่วมกับ methotrexate ขนาดปานกลางหรือขนาดสูงจะได้ผลดีมาก 60-80%จะรอดชีวิตอยู่นาน (17) ระดับ serum LDH และ sIL-2R มีความสัมพันธ์กับ tumor burden และพยากรณ์โรคดีกว่า staging
ผู้ป่วย SNCL เฉพาะที่ (stages I และ II) ถ้าผ่าตัดเอาก้อนออกได้หมดมีพยากรณ์โรคดีมาก ประมาณ 90% หายขาดได้ ยาที่ใช้รักษาไม่จำเป็นต้องเข้มข้นมากนัก และให้ยาเพียงระยะสั้น ๆ ก็เพียงพอ เช่น ให้ยาชุด NCI 77-04 เพียง 3 ชุด (9 สัปดาห์), BFM 81/83 นาน 8 สัปดาห์, BFM 83/86 เพียง 6 เดือน หรือ LMB-02 ของฝรั่งเศส เพียง 2 ชุด (5 สัปดาห์) (16) จะได้ผลดีมาก 90% ของผู้ป่วยมีโอกาสรอดชีวิตนาน โดยไม่ต้องอาศัยรังสีรักษา
ผู้ป่วย SNCL ที่มีโรคแพร่กระจาย (stages III และ IV) แบ่งออกเป็น 3 กลุ่มได้แก่
ก. มีโรคในช่องท้อง มีโอกาสหายขาดถึง 60-80%
ข. โรคลุกลามเข้าไขกระดูก 10-40% ของผู้ป่วยมีโอกาสรอดชีวิตนาน
ค. โรคลุกลามเข้า CNS มีพยากรณ์โรคเลวเพราะมักจะเกิดร่วมกับการลุกลาม
เข้าไขกระดูกด้วย ทำให้มี tumor burden สูง จึงมีข้อแนะนำว่าเมื่อ
รักษาจนเกิด remission แล้วควรปลูกถ่ายไขกระดูกให้ด้วย (24) ถ้าทำได้
ผู้ป่วย SNCL stage III และ IV ทุกราย (ยกเว้นรายที่มีก้อนในท้องตัดออกได้หมด) ควรให้เคมีบำบัดชนิดเข้มข้นที่สุด เพราะสามารถทำให้ผู้ป่วยที่มีโรคลุกลามเข้าไขกระดูกแล้วส่วนใหญ่ (76%) รอดชีวิตเป็นเวลานาน เมื่อให้ยาชุด LMB-0281(16) การฉายรังสีที่ศีรษะจะพิจารณาทำเฉพาะในรายที่มีโรคลุกลามไปที่เนื้อสมองร่วมกับการให้เคมีบำบัดชนิดเข้มข้นเท่านั้น ระยะเวลาของการใช้เคมีบำบัดชนิดเข้มข้นเหล่านี้ เช่น LMB-02, NCI 77-04 หรือ MFB 83/86 ไม่นาน เพียง 2-3 เดือนก็เพียงพอแล้ว
CNS prophylaxis สำหรับผู้ป่วย SNCL ใช้วิธีเดียวกับผู้ป่วย LBL (โดยไม่ใช้รังสีรักษา) วิธีที่นิยมใช้มากที่สุด คือ ฉีด methotrexate เข้าน้ำไขสันหลังร่วมกับให้ methotrexate ขนาดปานกลางหรือขนาดสูงทางหลอดเลือดดำช้าๆ
3. TREATMENT OF LARGE CELL LYMPHOMAS (LCL) (2,8)
ผู้ป่วย LCL ต่างกับ SNCL ที่ตอบสนองต่อเคมีบำบัดที่ใช้รักษา ALL แต่สำหรับ lymphoma ได้ผลใกล้เคียงกัน โดยทั่วไปนิยมใช้เคมีบำบัดชุดที่รักษาโรคของ B cells เช่น
- APO regimen (adriamycin, prednisone, vincristine หรือ oncovin) (19) ได้ผลดีในผู้ป่วยทุก stage
- LCL I (ศิริราช) (8) สำหรับผู้ป่วย stage I และ II กับ LCL II สำหรับผู้ป่วย stage III และ IV ได้ผลดี และมีผลข้างเคียงไม่มาก
- CHOP (cyclophosphamide, adriamycin, oncovin, prednisone) ได้ผลดีในผู้ป่วย stage I และ II
ผู้ป่วย LCL กลุ่มที่เป็น T cells และ Ki-1-positive LCL นิยมรักษาด้วย LSA2L2 และ BFM B cell lymphoma protocols ระยะสั้น

TREATMENT OF RECURRENT (RELAPSE) NHL
ผู้ป่วย NHL ไม่ว่าจะเป็นชนิดใดถ้าได้รับเคมีบำบัดเข้มข้น ต่อมากลับเป็นขึ้นมาใหม่ (relapse) จะมีพยากรณ์โรคเลวมาก มักจะไม่ตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดแบบเดิม แนวทางการรักษา คือ
1. ให้ massive chemotherapy ที่เรียกกันว่า relapse protocols เช่น cytosine arabinoside + VP-16 (etoposide) จนโรคสงบอีกครั้ง
2. ให้เคมีบำบัดชุด myeloablative regiments เช่น BACT (BCNU, Ara-C หรือcytosine arabinoside, cyclophosphamide, 6-thioguanine), BEAC (BCNU, etoposide หรือ VP-16, Ara-C, cyclophosphamide) หรือใช้วิธีฉายรังสีทั้งตัว (total body irradiation) ร่วมกับการให้ยา VP-16 และ cyclophosphamide
3. ปลูกถ่ายไขกระดูก มักนิยมใช้ไขกระดูกของผู้ป่วยเอง (autologous bone marrow transplantation, ABMT) แต่ถ้าผู้ป่วยมีโรคลุกลามไปที่ไขกระดูกแล้วจำเป็นต้องใช้ไขกระดูกจากพี่น้องพ่อแม่เดียวกัน (allogeneic BMT) หรือใช้ไขกระดูกของผู้ป่วยเองก็ได้ แต่ต้องทำลายเซลล์มะเร็งที่ปนอยู่ (purging) ด้วยเคมีบำบัด หรือ monoclonal antibodies เสียก่อน
การปลูกถ่ายไขกระดูก (BMT) และการปลูกถ่ายเซลล์ตัวอ่อนจากเลือด (peripheral blood stem cell transplantation) (25,26) มีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วยที่มีพยากรณ์โรคที่ไม่ดีด้วย เช่น ผู้ป่วย T cell lymphoma หรือ Burkitt's lymphoma เป็นต้น
CONCLUSION
NHL เป็นกลุ่มโรคมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่พบได้บ่อยกว่าและมีอาการรุนแรงกว่า Hodgkin's disease การรักษาอาศัยเคมีบำบัดเป็นหลัก ผลการรักษาที่ดีขึ้นในระยะ 10-15 ปีที่แล้วมาเป็นเพราะมีเคมีบำบัดที่มีประสิทธิภาพดีและใช้ร่วมกันเป็นชุด พร้อมกับลดบทบาทของรังสีรักษาและการผ่าตัดลง การปรับปรุงการรักษาในอนาคตมุ่งไปด้านปรับความเข้มข้นของเคมีบำบัดให้เหมาะสมกับชนิดของโรค NHL และเปลี่ยนยาบางชนิดที่มีประโยชน์น้อยแต่พิษมากเช่นกลุ่ม anthracycline ออกไป ช่วยการฟื้นตัวของไขกระดูกด้วย colony stimulating factors เช่น G-CSF และการปลูกถ่ายไขกระดูกให้ทำได้มากขึ้น
ขณะนี้มีการปรับปรุงเทคนิคด้านการตรวจวินิจฉัย minimal residual disease (27)สามารถตรวจพบเซลล์มะเร็งที่เหลืออยู่เพียงเล็กน้อยได้ ทำให้ทราบล่วงหน้าก่อนโรคจะกลับเป็นอีกครั้ง (relapse) และให้การรักษาได้ตั้งแต่ระยะต้น

Bar001.gif (2090 bytes)

REFERENCES
1. Young JL, Ries LG, Silverberg E, et al. Cancer incidence, survival, and mortality for children younger than age 15 years. Cancer 1986;58:598-602.
2. Magrath IT. Malignant non-Hodgkin's lymphomas in children. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1993;537-75.
3. พงษ์จันทร์ หัตถีรัตน์, มะเร็งต่อมน้ำเหลืองในเด็ก (Childhood lymphoma). ใน: พงษ์จันทร์ หัตถีรัตน์, อำไพวรรณ จวนสัมฤทธิ์, ภัทรพร อิศรางกูร ณ อยุธยา, บรรณาธิการ. โลหิต
วิทยาในเด็ก ฉบับพิมพ์ครั้งที่ 3. กรุงเทพ: ชัยเจริญ, 2538;463-81.
4. Smith SD, Rubin CM, Horvath A, et al. Non-Hodgkin's lymphoma in children. Semin Oncol 1990;17:113-9.
5. สัญญา สุขพณิชนันท์. Pathology of childhood non-Hodgkin's lymphoma ใน: ทิพย์ ศรีไพศาล, วิชัย ประยูรวิวัฒน์, กิตติ ต่อจรัส บรรณาธิการ. โลหิตวิทยา 1996. กรุงเทพ: ชัยเจริญ, 2539; 200-1.
6. Seibel NL, Cossman J, Magrath IT. Lymphoproliferative disorders. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: JB
Lippincott, 1993; 595-616.
7. Lanzkowsky P. Non-Hodgkin's lymphoma. In: Manual of pediatric hematology and oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 1995,375-96.
8. กวิวัณณ์ วีรกุล. Non-Hodgkin's lymphoma in children. ใน : ทิพย์ ศรีไพศาล, วิชัย ประยูรวิวัฒน์, กิตติ ต่อจรัส, บรรณาธิการ. โลหิตวิทยา 1996. กรุงเทพ: ชัยเจริญ, 2539; 192-9.
9. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas. Summary and description of a working formulation for clinical usage.
Cancer 1982;9:2112-35.
10. Link MP, Donaldson SS, Berard CW, et al. Results of treatment of childhood localized non-Hodgkin's lymphoma with combination chemotherapy with or without radiotherapy. N Eng J Med 1990;322:1169-74.
11. Patte C, Kalifa C, Flamant F, et al. Result of the LMT81 protocol, a modified LSA2L2 protocol with high-dose methotrexate, on 84 children with non-B-cell (lymphoblastic)
lymphoma. Med Peditr Oncol 1992;20:105-13.
12. Hutter JJ, Favara BE, Nelson M, Holton LP. Non-Hodgkin's lymphoma in children.
Correlation of CNS disease with initial presenta******************************
*
********************************************************************************************
*****************************************************************************************
*********************************************************************************************
******************
*
*******************************************************************************************
*******************************************************************************************
******1984;2:88-97.
15. Hvizdala EV, Berard C, Callihan T, et al. Lymphoblastic lymphoma in children-a randomized trial comparing LSA2-L2 with the A-COP+ therapeutic regimen: A Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1988;6:26-33.
16. Patte C, Philip T, Rodary C, et al. Improved survival rate in children with stage III and IV B cell non-Hodgkin's lymphoma and leukemia using multi-agent chemotherapy: Results of a study of 114 children from the French Pediatric Oncology Society. J Clin Oncol 1986;4:1219-26.
17. Murphy S, Bowman WP, Abromowitch M, et al. Results of treatment of advanced stage Burkitt's lymphoma and B-cell (SIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dosefractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 1986;4:1732-9.
18. Patte C, Leverger G, Rubie H, et al. High cure rate in B-cell (Burkitt's) leukemia in LMB 89 protocol of the French Pediatric Oncology Society. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12:A-1050.
19. Weinstein HJ, Lack EE, Cassady JR. APO therapy for malignant lymphoma of large cell   "histiocytic" type of childhood: Analysis of treatment results for 29 patients. Blood 1984; 64:422-6.
20. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymhoma of childhood: A prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster Group studies. J Clin Oncol 1994;12:899-908.
21. Sullivan MP, Boyett J, Pullen J. Pediatric Oncolgy Group experience with modified LSA2L2 therapy in 107 children with non-Hodgkin's lymphoma (Burkitt's lymphoma excluded). Cancer 1985;55:323-36.
22. Cohen LF, Balow JE, Magrath IT. Acute tumor lysis syndrome: A review of 37 patients with Burkitt's lymphoma. Am J Med 1980;68:486-91.
23. Arseneau JC, Bagley CM, Anderson T, Canellos GP: Hyperkalemia: A sequel to chemotherapy of Burkitt's lymphoma. Lancet 1973;1:10-4.
24. Philip T, Pinkerton R, Biron P, et al. Effective multiagent chemotherapy in children with advanced B-cell lymphoma: Who remains the high risk patient? Br J Haematol 1987;65:159-64.
25. Vose JM, Anderson JR, Kessinger A, et al. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1993;11:1846-51.
26. วินัย สุวัตถี. Bone marrow transplantation in childhood lymphoma ใน: ทิพย์ ศรีไพศาล, วิชัย ประยูรวิวัฒน์, กิตติ ต่อจรัส, บรรณาธิการ. โลหิตวิทยา 1996. กรุงเทพ: ชัยเจริญ, 2539:202-4.
27. Trainer KJ. Brisco MJ, Wan JH, et al. Gene rearrangements in B- and T-lymphopro- liferative disease detected by the polymerase chain reaction. Blood 1991;78:192-6.


[go top] [Table of Content] [Chapter1] [Chapter2] [Chapter3] [Chapter4] [Chapter5] [Chapter6] [Chapter7] [Chapter8] [Chapter9] [Chapter10] [Chapter11] [Chapter12] [Chapter13] [Chapter14] [Chapter15] [Chapter16] [Chapter17] [Chapter18] [Chapter19] [Chapter20] [Index] [Home]