บทที่ 11
HISTOCYTOSIS

Biology
Classification
Class I: Langerhans Cell Histiocytoses (LCH)
   Epidemiology
   Pathogenesis
   Clinical Features
   Staging
   Prognosis
Class II: Non-Langerhans Cell Histiocytoses)
Class III: Histiocytoses (Malignant Histiocytosis Syndrome)

Histocytosis (histiocytic syndromes, reticuloses, reticuloendotheliosis) เป็นกลุ่มโรคที่พบได้น้อยในเด็ก ประกอบด้วยโรคหลายชนิดที่เกิดร่วมกันหรือเป็นผลการเจริญเติบโตเพิ่มจำนวนของเซลล์ histiocytes หรือ macrophages (mononuclear phagocyte system, MPS) ของไขกระดูก แพร่กระจายเข้าไปแทรกอยู่ในเนื้อเยื่อต่าง ๆ ทำให้เกิดอาการทางคลินิก โรคในกลุ่มนี้ส่วนใหญ่เป็นชนิดไม่ร้ายแรง มีเพียงส่วนน้อยที่มีลักษณะเป็นโรคมะเร็ง สาเหตุอาจจะเกิดจากการติดเชื้อ การกระตุ้นระบบ immnue ของร่างกาย ความผิดปกติทางพันธุกรรม (gene) หรือ histiocytes เจริญเติบโตผิดปกติ กลายเป็นเซลล์มะเร็ง เป็นต้น
BIOLOGY (1-3)
เซลล์กลุ่ม histiocytes เกิดจากเซลล์ตัวอ่อนในไขกระดูกชนิด pluripotential stem cell แก่ตัวกลายเป็นเซลล์ตัวอ่อนที่เป็นต้นกำเนิดของ granulocyte และ macrophage ซึ่งผลิต monocyte ขึ้นในไขกระดูกก่อนจะปล่อยออกมาสู่กระแสโลหิตและกระจายไปยังเนื้อเยื่อต่างๆ เซลล์ตัวอ่อนเหล่านี้อาจจะผลิต histiocytes ชนิดอื่นด้วย (แผนภูมิที่ 11.1)
เซลล์ histiocytes แยกตามหน้าที่ออกได้เป็น 2 กลุ่ม ได้แก่
1. Ordinary histiocytes, antigen processing หรือ phagocytic cells ทำหน้าที่ด้าน phagocytosis และเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบ MPS
2. Dendritic cells หรือ antigen presenting cells ซึ่งอาจจะเป็นเซลล์พิเศษของระบบ MPS หรือเกิดขึ้นโดยตรงจากเซลล์ในไขกระดูก ทำหน้าที่ส่ง antigen ได้แก่ B และ T-lymphocytes (หรือเป็น immunoregulatory effector cells)
มีผู้เสนอชื่อรวมสำหรับ histiocytes 2 กลุ่มนี้ว่า M-PIRE (mononuclear phagocyte and immunoregulatory effector) (4) ทำหน้าที่สำคัญหลายประการ ได้แก่

fig7.JPG (38257 bytes)

แผนภูมิที่ 11.1 การเกิด Ordinary histiocytes และ tissue-based dendritic cells จาก marrow pluripotential stem cell

1. Phagocytosis กำจัด tissue debris และเชื้อโรค
2. Immune response โดยทำหน้าที่ส่ง antigen ให้ lymphocytes เช่น dendritic reticulum cell ส่ง antigen ให้ B lymphocytes ส่วน interdigitating reticulum cells (IRC) กับ Langerhans cell ช่วยกันส่ง antigen ให้ T-lymphocytes
3. หลั่ง inflammatory mediators และ regulators เช่น interleukin 1, tumor necrosis factor เป็นต้น
4. Enhance antibactericidal activity ช่วยกำจัดเชื้อแบคทีเรียกลุ่ม mycobacterium, salmonella, histoplasma, brucella, toxoplasma
5. ปล่อยสาร osteolysin ละลายกระดูก ทำให้ผู้ป่วยบางรายเกิด osteolytic bone lesion
6. ทำหน้าที่เป็น nurse cell แจกจ่ายเหล็กให้ normoblast ในไขกระดูกนำไปสร้าง hemoglobin
7. หลั่ง eosinophil chemotactic factor กระตุ้นให้เกิดการสะสมของ eosinophils ในบริเวณนั้น
8. หลั่งสารอื่นๆ อีกหลายชนิด เช่น endogenous pyrogen ทำให้เกิดอาการไข้ สาร collagenase และ elastase ทำให้เกิดพยาธิสภาพที่ข้อกระดูก และหลั่ง lysozyme ซึ่งขับทางปัสสาวะทำให้เกิด renal tubular dysfunction เป็นต้น

CLASSIFICATION
Histiocytoses เป็นกลุ่มโรคที่มีความสับสนมากที่สุดทั้งในด้านชื่อของโรคและการแยกประเภทหรือกลุ่ม สมัยก่อนใช้รูปร่าง (morphology) ของเซลล์เป็นหลัก แต่เซลล์เหล่านี้สามารถเปลี่ยนรูปร่าง (morphological transformation) ได้หลายแบบ (3) ทำให้มีหลายชื่อ เช่น foam cells, phagocytic macrophages, plasmacytoid cells, multinucleated giant cells ชนิดต่างๆ (Langerhans' giant cells, osteoclasts, osteoclast-like giant cells, foreign body giant cells และ Touton giant cells) เป็นต้น
เมื่อ 30 ปีก่อนขณะที่มีข้อมูลด้านรูปร่างของ histiocytes ชนิดต่างๆ และสาเหตุของการเกิด histiocytosis ยังจำกัด มีการจำแนกโรคเหล่านี้ออกเป็น 3 กลุ่ม ได้แก่
1. Reactive histiocytosis ร่างกายตอบสนองการกระตุ้นด้วยสารเคมีหรือเชื้อโรคด้วยการเพิ่มจำนวน histiocytes และสะสมในบริเวณที่ถูกกระตุ้น
2. Histiocytosis X เป็นกลุ่มโรคที่ขณะนั้นยังไม่ทราบสาเหตุ มีลักษณะก้ำกึ่งระหว่างการอักเสบกับมะเร็ง ประกอบด้วย Letterer-Siwe disease, Hand-Schuller-Christian disease และ eosinophilic granuloma
3. Malignant histiocytosis (MH) group ได้แก่ malignant histiocytosis (MH), Histiocytic medullary reticulosis (HMR) และ leukemic reticuloendotheliosis
ผลจากการพัฒนาการตรวจด้าน surface markers และ cytochemistry ทำให้ทราบว่ามีหลายโรคที่เคยคิดว่าเกิดจากความผิดปกติของ histiocytes นั้น ความจริงเป็นโรคของเซลล์ชนิดอื่น และโรคที่คิดว่าเกิดจากสาเหตุอื่น ความจริงเป็น histiocytosis ชนิดหนึ่ง ดังนั้นจึงมีการจัดระบบใหม่ เช่น
Cline's classification (2) แบ่งโรคกลุ่มนี้ออกเป็น 4 กลุ่มใหญ่ ได้แก่
1. Reactive macrophage histiocytoses
2. Malignant macrophage histiocytoses
3. Reactive Langerhans cell histiocytoses
4. Malignant Langerhans cell histiocytoses
ระบบที่เป็นมาตรฐานในจณะนี้เป็นของ Histiocyte Society (1987) (3,5) ซึ่งแบ่ง histiocytosis syndromes ในเด็กออกเป็น 3 classes (ตารางที่ 11.1)
1. Class I Histiocytoses หรือ dendritic cell histiocytoses เซลล์ผิดปกติที่พบมากคือ pathologic Langerhans cells (PCL) สาเหตุและพยาธิกำเนิดของโรคกลุ่มนี้ยังไม่ทราบชัด
2. Class II Histiocytoses หรือ ordinary histiocytosis โรคกลุ่มนี้มีการสะสม histiocytes ที่ไม่ใช่ Langerhans cell
3. Class III Histiocytoses หรือ malignant histiocytosis syndromes เป็นมะเร็งชนิดต่าง ๆ ของเซลล์ histiocytes
ตารางที่ 1.1 Classification ของ Histiocytosis Syndromes (3,5,6)

1. Class I Histiocytoses (Dendritic cell histiocytosis)
   1.1 Langerhans cell histiocytosis (LCH)
        - Histiocytosis X
        - Eosinophilic granuloma
        - Letterer-Siwe disease
        - Hand-Schuller-Christian disease
        - Hashimoto-Pritzker syndrome
        - Self-healing reticulohistiocytosis
        - Reticulohistiocytoma
        - "Pure" cutaneous histiocytosis-X
        - Langerhans' cell granulomatosis
        - Type II histiocytosis
        - Nonlipid reticuloendotheliosis
   1.2 Interdigitating cell histiocytosis
   1.3 Nonspecific dendritic cell histiocytosis
   1.4 Dermatopathic lymphadenopathy
2. Class II Histiocytoses (ordinary histiocytoses, Non-Langerhans cell histiocytosis)
   2.1 Hemophagocytic syndromes
        - Hemophagocytic lymphohistiocytosis (familial)
        - Infection-associated hemophagocytic syndrome
   2.2 Sinus histiocytosis with massive lymphadenophathy (SHML, Rosai- Dorfman disease)
   2.3 Skin-based histiocytoses
        - Juvenile xanthogranuloma
        - Xanthoma disseminatum
        - Papular xanthoma
        - Benign cephalic histiocytosis
        - Generalized eruptive histiocytoma
        - Multicentric reticulohistiocytosis
        - Progressive nodular histiocytosis
3. Class III Histiocytoses (Malignant histiocytosis syndromes)
   3.1 Leukemias
        - Acute monocytic leukemia (M5a, M5b)
        - Acute myelomonocytic leukemia (M4)
        - Juvenile chronic myelogenous leukemia
        - Chronic myelomonocytic leukemia
   3.2 Malignant histiocytoses
        a. Ordinary histiocytic type
        b. Dendtritic cell type
           : Langerhans' cell type
           : Interdigitating cell type
          : Nonspecific dendritic cell type
   3.3 True histiocytic "lymphoma"
       a. Ordinary histiocytic type
       b. Dendritic cell type
          : Langerhans' cell type
          : Interdigitating cell type
          : Nonspecific dendritic cell type

หมายเหตุ : ระบบนี้จัดเป็น Pathologic classification เพราะต้องอาศัยผลการตรวจทางพยาธิวิทยา
ของเนื้อเยื่อก่อนจะให้การวินิจฉัยโรค
1. CLASS I : LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS (LCH)
LCH เป็นโรคที่สำคัญที่สุดในกลุ่ม class I หรือ dendritic cell histiocytosis ลักษณะที่เด่นชัดคือ มี Langerhans cell (LC) เพิ่มจำนวนมากผิดปกติจับกลุ่มเป็น granulomatous lesion ในอวัยวะต่างๆ อาจจะเป็นที่ตำแหน่งเดียว (localized) หรือหลายตำแหน่งในเวลาเดียวกันหรือต่อเนื่องกัน (multisystem ไม่ใช่ metastasis) พบมากที่สุดที่กระดูก รองลงไปพบที่ผิวหนัง ตับ ต่อมน้ำเหลือง ม้าม ไขกระดูก ปอด ตาและหู ทำให้มีลักษณะทางคลีนิกแตกต่างกันมาก อาจจะมีอาการเพียงเล็กน้อย ตรวจพบรอยโรคโดยบังเอิญ หรือมีอาการรุนแรง เช่น ซีด เลือดออกตามผิวหนัง น้ำหนักลด ตับโต หูน้ำหนวกเรื้อรัง หรือเบาจืด เป็นต้น
ตำแหน่งที่เป็นโรคและลักษณะทางคลีนิกที่แตกต่างกันอย่างมาก ทำให้ผู้ป่วยบางคนที่เกิดโรคเฉพาะที่เช่นที่กระดูก มีอาการน้อย และโรคหายเองได้ ถูกจัดให้เป็นโรค eosinophilic granuloma ผู้ป่วยบางรายมีโรคที่กระดูกร่วมกับตาโปนและเบาจืดจัดเป็นโรค Hand-Christian disease และเด็กอ่อนที่มีไข้ ตับม้ามโต ต่อมน้ำเหลืองโต ผื่นที่ผิวหนัง มีอาการรุนแรงมาก เรียกว่าเป็น Letterer-Siwe disease เป็นต้น เมื่อพบว่าโรคเหล่านี้มีจำนวน histiocytes เพิ่มมากผิดปกติก็เรียกรวมกันเป็น histiocytosis X และการที่ทราบว่าเซลล์ที่ผิดปกติเป็น Langerhans cells ทำให้จัดโรคเหล่านี้รวมไว้ในกลุ่มของ LCH (ตารางที่ 11.1)
LCH เป็นโรคที่เกิดจากการเพิ่มจำนวนของ Langerhans cells แต่ไม่ใช่มะเร็ง ผู้ป่วยบางราย เช่น เด็กอ่อนอาจจะมีการดำเนินโรคคล้ายมะเร็งก็ได้ แต่ผู้ป่วยจำนวนมากมีอาการน้อยและโรคหายได้เอง การวินิจฉัยโรคจำเป็นต้องอาศัยการตรวจทางพยาธิวิทยา

EPIDEMIOLOGY (7)
LCH เป็นโรคที่พบมากในเด็กและวัยรุ่นจนถึงผู้ใหญ่อายุน้อย มีอุบัติการณ์ต่ำ ประมาณ 1 รายต่อเด็ก 2 แสน-2 ล้านคนต่อปีเท่านั้น พบในเด็กชายมากกว่าเด็กหญิง 2:1 ส่วนใหญ่มีอายุ
2-3 ปี

PATHOGENESIS (2,3,5,8)
พยาธิสภาพที่เด่นชัดของ LCH คือมี Langerhans cells เพิ่มจำนวนมากขึ้นพร้อมกับมี inflammatory cells เช่น eosinophils ปะปนอยู่ด้วยแทรกซึมในเนื้อเยื่อของอวัยวะต่างๆ เกิดก้อน granuloma สีเหลืองปนน้ำตาล Langerhans cell เป็นเซลล์ขนาดใหญ่ มี cytoplasm มาก nucleus รูปไข่และมีรอยบุบ ลักษณะที่ถือเป็น diagnostic คือ ตรวจด้วยจุลทรรศน์อีเลคตรอนพบ Birbeck granule ลักษณะคล้ายไม้ตีเทนนิสใน cytoplasm การตรวจทาง immunophenotyping พบ CD1a (OKT-6), S100 antigen, HLA-DR และ CD4 บนผิวเซลล์
Inflammatory cells ที่ปะปนอยู่มักจะเป็น eosinophils, neutrophils, lymphocytes, plasma cells และอาจพบ multinucleated giant cells ด้วย ก้อนที่กระดูกมักจะมี eosinophils จำนวนมาก(9) (eosinophilic granuloma) และอาจมี necrosis
ระบบ immune ของ LCH มีความผิดปกติในระดับของ immunoglobulins การตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วย antigens และ mitogens เซลล์ lymphocytes ชนิดต่างๆ ทำหน้าที่และมีจำนวนผิดปกติ เช่น suppressor T cells ลดลง และมีอัตราส่วน CD4:CD8 เพิ่มขึ้นเป็นต้น
ทฤษฎีปัจจุบันเชื่อว่า LCH เกิดจาก Langerhans cell ตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วย foreign antigens หรือติดเชื้อไวรัสเรื้อรัง (10) cytokines ที่มากผิดปกติเป็นตัวทำให้ Langerhans cells แบ่งตัวเพิ่มจำนวนมากขึ้นโดยร่างกายควบคุมไม่ได้ ทำให้เกิดอาการของโรค (11,12)

CLINICAL FEATURES (1,8,13)
ลักษณะทางคลีนิกของผู้ป่วยแตกต่างกันได้มากเพราะ LCH อาจเกิดขึ้นหลายอวัยวะ ผู้ป่วยอาจจะไม่มีอาการทางคลีนิกเลยหรือมีอาการรุนแรงตั้งแต่แรกวินิจฉัย จึงต้องอาศัยการตรวจทางพยาธิวิทยาของชิ้นเนื้อที่เป็นโรค
ประมาณ 80% ของผู้ป่วยมีโรคที่กระดูก มีลักษณะเป็น lytic bone lesions พบบ่อยที่ skull ภาพถ่ายรังสีมีลักษณะกระดูกแหว่งที่ขอบเรียบแต่เว้าแหว่ง (punched-out) ถ้าเกิดที่กระดูกขากรรไกรอาจจะทำให้ฟันหลุดร่วง แผลที่กระดูกแขนขาอาจทำให้กระดูกหัก แผลที่กระโหลกศีรษะอาจทำให้ตาโปน (exophthalmos)
ประมาณ 60% ของผู้ป่วยมีรอยโรคที่ผิวหนัง เป็น seborrheic dermatitis, petechiae หรือ purpura
ประมาณ 30% ของผู้ป่วย มีตับโต ม้ามโต ต่อมน้ำเหลืองโต และอาจมี liver dysfunction ทำให้มีระดับ serum bilirubin กับ liver enzymes เพิ่มขึ้น ระดับโปรทีนและ albumin ลดลง มีอาการบวมและมีน้ำในช่องท้อง
หนึ่งในสามของผู้ป่วยเกิดโรคในไขกระดูก ทำให้มีอาการซีด, neutropenia เกร็ดเลือดต่ำ และพบ histiocytes จำนวนมากขึ้นในไขกระดูก
พยาธิสภาพในปอด (พบได้ 25%) อาจจะทำให้หน้าที่ของปอดเสียไปด้วย มีอาการหอบ หายใจเร็ว ไอ หรือมีน้ำในช่องปอด การตรวจทางรังสีอาจพบลักษณะ nodular infiltration หรือ fibrosis บางรายมีลักษณะคล้าย miliary tuberculosis
ผู้ป่วยจำนวนมากมีหูน้ำหนวกเรื้อรัง ไข้เป็นๆ หายๆ น้ำหนักลด ประมาณ 15-20% ของผู้ป่วย มีอาการของเบาจืด (diabetes insipidus) ดื่มน้ำมากและปัสสาวะมาก อาการอื่นๆ ของระบบประสาทส่วนกลางที่อาจเกิดขึ้นคือ อาการชัก, cerebellar ataxia, tremor หรือ nystagmus เป็นต้น
สมัยก่อนมีการแบ่งผู้ป่วยบางส่วนเป็น 3 กลุ่มอาการด้วยกัน ได้แก่
1. Eosinophilic granuloma ซึ่งมักจะเป็นเด็กโตหรือผู้ใหญ่ที่มีโรคกระดูก มีอาการน้อย ยกเว้นเมื่อกดทับเส้นประสาท กระดูกมีรอยแหว่งขอบเรียบ และอาจมีอาการปวดเพียงเล็กน้อย ถ้าเกิดในเด็กเล็กมักจะเกิดโรคที่อวัยวะอื่นร่วมด้วย จึงมีอาการรุนแรงกว่า
2. Hand-Schuller-Christian disease มักเกิดในเด็กโต จัดเป็น chronic, disseminated histiocytosis มีก้อน granuloma ในกระดูกและอวัยวะต่างๆ มีอาการรุนแรงกว่า eosinophilic granuloma ประมาณ 10-20% ของผู้ป่วยมีลักษณะสำคัญ 3 อย่าง (triads) ประกอบด้วย lytic lesion ของกระโหลกศีรษะ, ตาโปน (มี granuloma หลังลูกตา) และเบาจืด (เกิดโรคที่ต่อม pituitary)
3. Letterer-Siwe disease เทียบเท่ากับ acute disseminated LCH มักจะเกิดในเด็กอ่อนหรือเด็กเล็กอายุต่ำกว่า 2 ปี มีอาการรุนแรงที่สุด มีอาการซีด ผอม ตับโต ม้ามโต ต่อมน้ำเหลืองโตทั่วตัว อาจมีเม็ดเลือดขาวต่ำและเกร็ดเลือดต่ำ มีผื่นลักษณะเป็น seborrheic dermitis ที่หนังศีรษะและตามผิวหนังร่วมกับจุดเลือดออกที่ผิวหนัง หูน้ำหนวก กระดูกหลายแห่งมี lytic lesions มีอาการไข้และน้ำหนักลดอย่างรวดเร็ว มักจะเสียชีวิตในเวลา 1-2 ปีหลังเริ่มเป็นโรค
ตารางที่ 11.2 Characteristics ของ Childhood Histiocytosis

Class

Cellular Characteristic of the lestion

Pathophysiologic Mechanisms

Class I : Langerhans cell histiocytosis (LCH) Langerhans cell ขนาดใหญ่มี nucleus รูปไข่หรือรูปไต ตรวจด้วยจุลทรรศน์อีเลคตรอนพบ Birbeck granule ที่ผิวเซลล์มีโปรทีน S100 และ CD1a มักจะมีเซลล์ eosinophils ปนอยู่ด้วยบางครั้งพบ multinucleated giant cell ด้วย Langerhans cells ซึ่งเป็น antigen presenting cells ถูก
กระตุ้นด้วยปฏิกริยาทาง immune (และอาจติดเชื้อไวรัสเรื้อรังด้วย) ทำให้มีการแบ่งตัว เจริญเติบโตมาก แต่ร่างกายควบคุมไม่ได้
Class II :
- Infection-associated hemophagocytic
syndrome (IAHS)
- Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis (FEL)
Reactive macrophage หรือ
histiocytes ที่กินเม็ดเลือดแดง
(erythrophagocytosis) เม็ด
เลือดขาวและเกร็ดเลือดเข้าไปใน cytoplasm
Histiocytes ถูกกระตุ้นด้วย antigen (ในผู้ป่วย FEL) หรือเชื้อโรค (ในผู้ป่วย IAHS) จึงกินเม็ดเลือดแดง และเม็ดเลือดอื่นๆ อาจจะเป็นเพราะมี antigen ชนิดแปลกปลอมไปเกาะที่ผิวของเม็ดเลือดแดง
หรือเพราะมีการสร้าง lymphokines จำนวนมากไปกระตุ้น macrophage (มีความผิดปกติในการควบคุม)
Class III :
- Malignant histiocytosis
- Acute monocytic leukemia
- True histiocytic lymphoma
เซลล์มะเร็งที่เจริญเติบโต แพร่กระจายมีลักษณะเป็นตัวอ่อนของ histiocytes/macrophage เซลล์มะเร็งเจริญเติบโตเพิ่มจำนวนโดยไม่มีการแก่ตัว (differentiation) และร่างกายควบคุมไม่ได้

การแบ่งกลุ่ม 3 แบบนี้มีส่วนสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค แต่เนื่องจากส่วนใหญ่ของผู้ป่วย histiocytosis มีอาการก้ำกึ่งระหว่าง 3 โรคนี้ จึงนิยมเรียกรวมกันเป็น histiocytosis X หรือ LCH
STAGING
1. Pathologic staging ของ Histiocyte Society(14) มีประโยชน์ด้านสร้างมาตรฐานการรายงานผลการตรวจทางพยาธิวิทยา แต่มีประโยชน์น้อยด้านคลีนิก
2. Clinical staging ระบบแรกที่ใช้ประเมิน LCH คือ Lahey score (15) ซึ่งอาศัยพิจารณาอายุของผู้ป่วยและจำนวนอวัยวะที่เกิดโรคเป็นหลัก ต่อมามีการดัดแปลงให้พิจารณาอวัยวะที่เป็นโรคทำงานผิดปกติ (organ dysfunction) (16) และปัจจุบันนำสิ่งเหล่านี้มาพิจารณาร่วมกัน (17) ดังแสดงไว้ในตารางที่ 11.3
ตารางที่ 11.3 Clinical Staging System สำหรับ Langerhans Cell Histiocytosis

ปัจจัย

คะแนน

1. อายุผู้ป่วยเมื่อมาตรวจ :
- มากกว่า 2 ปี
- 2 ปีหรือน้อยกว่า
2. จำนวนของอวัยวะที่เป็นโรค*
- น้อยกว่า 4 อวัยวะ
- 4 อวัยวะ หรือมากกว่า
3. มีอวัยวะที่ทำหน้าที่ผิดปกติ (ตับ, ปอด,
ระบบเลือด)
- ไม่มี
- มี


0
1

0
1

0
1

* อวัยวะที่สำคัญในการนับคะแนน ได้แก่
กระดูก, ผิวหนัง, ตับ, ม้าม, ปอด, pituitary
gland (เบาจืด), ต่อมน้ำเหลือง, ระบบเลือด
(Hb <10.5 g/dl),Hct <35%, PMN<1,500/
cu.mm. platelets <100,000/cu.mm.

Staging ของผู้ป่วยขึ้นอยู่กับคะแนนรวม
คะแนนรวม           Stage
      0                        I
      1                       II
      2                      III
      3                      IV

PROGNOSIS
ผู้ป่วย LCH มีพยากรณ์โรคแตกต่างกันได้มาก บางรายมีอาการรุนแรงมากจนเสียชีวิต แต่ส่วนใหญ่มีอาการไม่รุนแรงและอาจจะหายเป็นปกติได้เอง ขณะนี้มีผู้เสนอให้ประเมินผู้ป่วยด้วยวิธีทำ scoring แทน staging (18) เนื่องจาก LCH ไม่ใช่โรคมะเร็ง
ลักษณะทางพยาธิวิทยาของก้อน granuloma ไม่มีความสัมพันธ์กับพยากรณ์โรค ผู้ป่วยที่มีลักษณะทางพยาธิวิทยาเหมือนกันอาจจะมีพยากรณ์โรคและตอบสนองต่อการรักษาแตกต่างกัน
ลักษณะทางคลีนิกที่มีความสัมพันธ์กับพยากรณ์โรค ได้แก่ (19)
1. อายุของผู้ป่วยขณะได้รับการวินิจฉัย ผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 2 ปี (โดยเฉพาะอย่างยิ่งน้อยกว่า 6 เดือน) มีพยากรณ์โรคไม่ดี
2. จำนวนอวัยวะที่เกิดโรค ถ้าเกินกว่า 4 จะมีพยากรณ์โรคไม่ดี
3. การทำงานผิดปกติของอวัยวะที่เป็นโรค (organ dysfunction) มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคในอวัยวะนั้นๆทำให้มีพยากรณ์โรคไม่ดี
TREATMENT
LCH มีลักษณะพิเศษที่ผู้ป่วยอาจมีโรคสงบแล้วกลับเป็นขึ้นมาอีก บางรายเป็นอยู่นานแล้วโรคหายไปเอง หรือโรคหายไปหลังทำ biopsy หรือ curettage เท่านั้น และหลัง 5 ปีแล้วผู้ป่วยเสียชีวิตจากโรคนี้ ดังนั้นจึงนิยมรักษาด้วยวิธีที่ไม่รุนแรง
1. Surgery ผู้ป่วยที่มีโรคที่กระดูกเพียงแห่งเดียว อาจจะรักษาด้วยการทำ curettage ขูดเอา granuloma บริเวณนั้นออก
2. Radiotherapy ใช้รังสีรักษาขนาดต่ำสำหรับรายที่มีโรคที่กระดูกลุกลามหลังทำ curettage หรือโรคที่อยู่ในกระดูกที่มีโอกาสทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรง เช่น กดไขสันหลังหรือกระดูกหัก ผู้ป่วยที่เป็นเบาจืดถ้าได้รับรังสีรักษาบริวเณ posterior pituitray ภายใน 7 วันหลังมีอาการจะได้ผลดี ผู้ป่วยที่มีโรคปอดและอวัยวะในช่องท้อง การรักษาด้วยรังสีขนาดต่ำ ๆ ช่วยให้อาการดีขึ้น
3. Chemotherapy แนวความคิดปัจจุบันถือว่า LCH ไม่ใช่โรคมะเร็ง โรคที่เกิดขึ้นหลายจุดไม่ใช่ metastasis การรักษาจึงไม่จำเป็นต้องให้เกิด complete remission เหมือนการรักษาโรคมะเร็ง เพียงแต่ให้การรักษาเพียงพอที่จะควบคุมไม่ให้โรคลุกลามและผู้ป่วยมีชีวิตอยู่ได้จะเหมาะสมกว่าการให้ยาที่ออกฤทธิ์แรงที่มีผลเสียมากและมีโอกาสเสียชีวิตมากขึ้น (20)
ผู้ป่วยที่มีโรคหลายแห่ง (generalized) นิยมรักษาด้วย prednisolone, vinblastine, 6-mercaptopurine, etoposide (VP-16) ถ้าไม่ได้ผลอาจจะต้องพิจารณาใช้ยา cyclosporine (7,13,21) ซึ่งออกฤทธิ์กดการสร้าง cytokine ทำให้ผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นอย่างรวดเร็ว แต่เมื่อหยุดยาอาการของโรคจะกลับมาอีกจึงควรให้ยานี้ร่วมกับเคมีบำบัด
ผู้ป่วยบางรายรักษาด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูกได้ผลดี

2. CLASS II (NON-LANGERHANS CELL) HISTOCYTOSES (1,13)
โรคกลุ่มนี้เกิดจาก reactive histiocytes ตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วยกลไกต่าง ๆ ทำให้มีการสะสมของเซลล์เหล่านี้ (ยกเว้น Langerhans cell) กับ lymphocytes ในบริเวณที่เป็น โรคกลุ่มนี้ประกอบด้วยโรคต่าง ๆ หลายชนิด ที่สำคัญมี 2 โรค ได้แก่ Familial erythrophagocytic lymphohistiocytes (FEL หรือ Hemophagocytic lymphohistiocytosis) และ Infection-associated hemophagocytic syndrome (IAHS)
2.1 Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis (FEL) (1,22)
FEL เป็นโรคที่ rare มักเกิดในเด็กอายุต่ำกว่า 3-4 ปี มีอาการป่วยอย่างรุนแรงทำให้เสียชีวิตอย่างรวดเร็ว ยังไม่ทราบสาเหตุแต่มีความผิดปกติที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal
recessive มีประวัติสมาชิกในครอบครัวเสียชีวิตด้วยการติดเชื้อโรคในสมองตั้งแต่อายุน้อย ต่อมน้ำเหลืองมีการสะสมของ histiocytes และ lymphocytes มีความผิดปกติของระบบ cell- mediated immunity (CMI) และมี plasma inhibitor กดการทำงานของ lymphocytes
ลักษณะทางคลีนิกประกอบด้วยไข้สูง เบื่ออาหาร อาเจียน ท้องเสีย น้ำหนักลด ร้องกวน ตับโต ม้ามโต ตับทำหน้าที่ผิดปกติ เลือดออกที่ผิวหนัง อาการทางประสาทเช่นไม่ค่อยรู้สึกตัวหรือชักกระตุก (2B) ตรวจเลือดพบ pancytopenia ไขกระดูกและต่อมน้ำเหลืองมี histiocytes จำนวนมาก กินเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดชนิดอื่นๆ ตารางที่ 11.4 เป็นแนวทางประกอบการวินิจฉัยโรค FEL และ IAHS (24)
ตารางที่ 11.4 Diagnostic Criteria ของ Familial Erythrophagocytic Lymphohistiocytosis (FEL) และ Infection-Associated Hemophagocytic Syndrome (IAHS)

1. ต้องมีลักษณะดังต่อไปนี้ *
   1.1 ลักษณะทางคลีนิก : ไข้, ม้ามโต
   1.2 การตรวจทางโลหิตวิทยา - พบ cytopenias อย่างน้อย 2 ใน 3 ชนิดของ
เซลล์เม็ดเลือดในกระแสโลหิต และต้องไม่ใช่ผลจากการเกิด hypocellular
หรือ dysplasia ของไขกระดูก ได้แก่
       1.2.1 Hb น้อยกว่า 9 g/dl
       1.2.2 Platelets น้อยกว่า 100,000/cu.mm.
       1.2.3 Neutrophils น้อยกว่า 1,000/cu.mm.
   1.3 Hypertriglyceridemia
   1.4 Serum fibrinogen 150 mg/dl หรือน้อยกว่านั้น
   1.5 ตรวจทางพยาธิวิทยา พบ hemophagocytosis ในไขกระดูก ม้ามและ
ต่อมน้ำเหลือง แต่ไม่มีลักษณะของโรคมะเร็ง
2. ลักษณะที่พบได้ในผู้ป่วยเหล่านี้
   2.1 ลักษณะทางคลีนิก : บวม, ต่อมน้ำเหลืองโต, juandice
   2.2 การตรวจทางห้องปฏิบัติการ :
       2.2.1 ระดับ soluble IL-2 receptor ในเลือดสูงขึ้น
       2.2.2 Hyperferritinemia
       2.2.3 Liver enzymes ผิดปกติ
       2.2.4 ระดับ serum VLDL เพิ่มขึ้น แต่ HDL ลดลง
       2.2.5 Natural killer cell activity ลดลง
       2.2.6 มี mononuclear cells สูงในน้ำไขสันหลัง

หมายเหตุ * ทั้ง FEL และ IAHS ต้องมีลักษณะเหล่านี้เหมือนกัน แต่ FEL มีประวัติในครอบครัวด้วย
ผู้ป่วยเหล่านี้มีการดำเนินโรครุนแรงและรวดเร็ว มักจะเสียชีวิตภายใน 2 เดือน การรักษาด้วยการทำ plasmapheresis ได้ผลดีในระยะสั้นๆ การให้เคมีบำบัด เช่น VP-16 ทำให้อาการทุเลาลงบ้างผู้ป่วยรอดชีวิตนานขึ้นเล็กน้อย การรักษาด้วยวิธีปลูกถ่ายไขกระดูกเป็นวิธีเดียวที่ได้ผลในผู้ป่วยบางราย
2.2 Infection-associated hemophagocytic syndrome (IAHS)(1,13)
กลุ่มอาการของ reactive histiocytosis ที่เกิดร่วมกับโรคติดเชื้อนั้นครั้งแรกพบในผู้ป่วยภูมิคุ้มกันบกพร่องที่ติดเชื้อไวรัส ต่อมาพบว่ามีเชื้อโรคอีกหลายชนิดทั้งไวรัส แบคทีเรีย เชื้อรา และเชื้อ parasites ต่างๆ ก็ทำให้เกิดโรคกลุ่มนี้ได้ (25) ส่วนใหญ่เป็นผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง เช่น ได้รับยากดภูมิคุ้มกัน มะเร็งของ lymphoid cells เช่น acute lymphoblastic leukemia หรือ lymphoma โดยทั่วไปแบ่งออกเป็น 2 ชนิด ได้แก่
   2.2.1 Virus-associated hemophagocytic syndrome (VAHS)(25,26) ผู้ป่วยมาด้วยอาการไข้ ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ ตับโต ม้ามโต ต่อมน้ำเหลืองโตทั่วตัว ประมาณ 2-6 สัปดาห์ตรวจเลือดพบลักษณะ pancytopenia, liver function tests ผิดปกติ และ coagulopathy เนื่องจากเกิด disseminated intravascular coagulation (DIC), เกร็ดเลือดต่ำ และตับสร้าง coagulation factors น้อย
ระยะต้นไขกระดูกมีลักษณะ hypercellular และมี histiocytes จำนวนมาก มีบางตัวกินเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดชนิดอื่นๆบ้าง แต่ในระยะหลังไขกระดูกจะมีลักษณะ hypocellular และ histiocytes อยู่เป็นกลุ่ม กินเม็ดเลือดชนิดต่างๆ ไม่ค่อยพบ histioblast
เชื้อไวรัสที่ทำให้เกิดโรคนี้ ส่วนใหญ่เป็น Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus, herpes simplex, adenovirus, rubella, Dengue (ดูตารางที่ 11.5) เป็นต้น ไวรัสบางชนิด เช่น EBV และ cytomegalovirus ต้องอาศัยระบบภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนของร่างกายจึงจะกำจัดไวรัสพวกนี้ได้ ถ้าร่างกายมีภูมิคุ้มกันบกพร่องต่อต้านไวรัสไม่เต็มที่ cytokines ของ activated T lymphocytes อาจจะเป็นตัวกระตุ้นให้ histiocytes เพิ่มจำนวนมากขึ้น จนทำให้เกิดอาการทางคลีนิก
ตารางที่ 11.5 เชื้อโรคที่เป็นสาเหตุของ Infection-Associated Hemophagocytic Syndrome

1. Virus
   - Epstein-Barr virus        - Adenovirus
   - Cytomegalovirus          - Parvovirus B19
   - Herpes simplex virus    - Rubella virus
   - Varicella zoster virus   - Dengue virus
2. Bacteria
   - Enteric gram-negative rods - Brucella abortus
   - Hemophilus influenzae      - Babesia microti
   - Streptococcus pneumoniae - M.pneumoniae
   - Staphylococcus aureus      - E. coli
   - S.marcescens - S.typhi
3. Rickettsia
   - Coxiella burnetii
4. Mycobacteria
   - M.tuberculosis
5. Fungus
   - C.neoformans
   - C.albicans
6. Parasites
   - L.donovani    - H.capsulatum
   - P.carinii

กลุ่มอาการนี้เกิดร่วมกับการติดเชื้อไวรัสจึงให้การรักษาประคับประคองตามอาการเท่านั้น เพราะภาวะ pancytopenia และตับเสียการทำงานอาจจะทำให้เกิดอาการเลือดออกรุนแรงและโรคติดเชื้อซ้ำเติม ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องต้องได้รับการแก้ไขหรือหยุดยาที่กดภูมิคุ้มกันด้วย เพราะผู้ป่วยอาจจะเสียชีวิต
  2.2.2 Bacteria-asssociated hemophagocytic syndrome (13,27) มีอาการทางคลีนิกคล้ายกับ VAHS และอาการของโรคติดเชื้อแบคทีเรีย การรักษาต้องให้ยากำจัดเชื้อที่เป็นสาเหตุร่วมกับการรักษาตามอาการ เช่น การให้เลือด เกร็ดเลือด เม็ดเลือดขาว หรือให้ G-CSF หยดเข้าหลอดเลือดดำกระตุ้นให้มี granulocytes เพิ่มขึ้น หรือให้ immunoglobulin ทางหลอดเลือดดำ (IVIg) ขนาด 400 mg/Kg/วัน ให้ช้าๆ ในเวลา 60 นาที 1-3 วัน จะช่วยทำให้ histiocytes กินเม็ดเลือดน้อยลง
2.3 Other Class II histiocytoses
Histiocytosis ในกลุ่มนี้ที่สำคัญคือ Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (SHML หรือ Rosai-Dorfman disease) กล่าวในเรื่อง lymphoproliferative disorders แล้ว โรคอื่นๆ ในกลุ่มนี้เช่น Juvenile xanthogranuloma และ self-healing reticulohistiocytosis ในเด็กเล็ก มีอาการไม่รุนแรงและไม่ต้องให้การรักษา

3. CLASS III HISTIOCYTOSES (MALIGNANT HISTIOCYTOSIS SYNDROMES) (1,28)
Class III histiocytoses เป็นกลุ่มที่พบน้อยที่สุดแต่เป็นมะเร็งที่แท้จริง ประกอบด้วยกลุ่มย่อย 3 กลุ่ม ได้แก่
3.1 Acute monocytic leukemia (M5a,b) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่มี monoblasts และ monocytes มากกว่า 80% ของ non-erythroid cells ในไขกระดูก อาการของระบบโลหิตวิทยาคือ ซีด เกร็ดเลือดต่ำ อาการนอกระบบโลหิตคือ เหงือกบวม ตุ้มใต้ผิวหนัง (รายละเอียดกล่าวไว้ในบทที่ 5 เรื่อง Acute non-lymphocytic leukemia)
3.2 Malignant histiocytosis (MH) มักพบในเด็กโต อาการโดยทั่วไปคล้ายผู้ป่วย FEL และ IAHS. คือไข้สูง ตับม้ามโต ต่อมน้ำเหลืองโต pancytopenia ตับทำหน้าที่ผิดปกติคล้าย fulminant hepatitis เลือดออก น้ำในช่องเยื่อหุ้มปอดและช่องท้อง อาจจะมีโรคติดเชื้อแทรกซ้อนด้วย
การวินิจฉัยต้องยืนยันด้วยลักษณะทางพยาธิวิทยาของไขกระดูก ต่อมน้ำเหลือง หรือก้อนที่ผิวหนังและจากอวัยวะต่าง ๆ จึงพบ histioctyes ทั้งตัวอ่อนและตัวแก่ มีลักษณะ hemophagocytosis กินเซลล์เม็ดเลือดทั้งเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว และเกร็ดเลือด
ผู้ป่วยมักจะมาพบแพทย์หลังเริ่มอาการไม่ถึง 2 เดือน และมักจะเสียชีวิตภายใน 6 เดือน เคยมีผู้รักษาด้วยเคมีบำบัดชุด CHOP (13) (cyclophosphamide, adriamycin, oncovin หรือ vincristine กับ prednisolone) ได้ผลดี โดยเฉพาะอย่างยิ่งยาชุดที่มี adriamycin รวมอยู่ด้วย บางคนแนะนำให้เริ่ม induction of remission ด้วยยาชุด COPAD (cyclophosphamide, oncovin, prednisolone และ adriamycin) แล้วให้ maintenance ด้วย VCAD regimen (Vincristine หรือ oncovin, cyclophosphamide และ adriamycin) (7) การให้ยาที่มี adriamycin ร่วมด้วยจะทำให้ผู้ป่วยมีโอกาสรอดชีวิตนานขึ้นจาก 6 เดือน เป็น 40 เดือน (1)
3.3 True histiocytic lymphoma (Histiocytic sarcoma) (1,29) เป็นมะเร็งของ histiocytes ที่เซลล์มะเร็งมาเจริญเติบโตสะสมกันอยู่เป็นก้อนมะเร็งในต่อมน้ำเหลือง ตับ ม้าม ผิวหนัง กระดูก และระบบทางเดินอาหาร ไม่กระจายทั่วไปเหมือน malignant histiocytosis และจัดอยู่ในกลุ่ม non-Hodgkin's lymphoma (NHL) ที่พบในผู้ป่วยเด็ก มีพยากรณ์โรคไม่ดี(29) ผู้ป่วยมักจะเสียชีวิตอย่างรวดเร็ว การรักษาด้วยเคมีบำบัดชุดที่เข้มข้นและควรมี adriamycin อยู่ด้วย จะได้ผลดีขึ้น

Bar001.gif (2090 bytes)

REFERENCES

1. Ladisch S, Jaffe ES. The histiocytoses. In : Pizzo A, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology, 2nd ed. London : Churchill Livingstone, 1993: 617-31.
2. Cline MJ. Histiocytes and histiocytosis. Blood 1994;84:2840-53.
3. Favara BE. Langerhans' cell histiocytosis pathobiology and pathogenesis. Semin Oncol 1991;18:3-7.
4. Foucar K, Foucar E. The mononuclear phagocyte and immunoregulatory effector (M-PIRE) system : Evolving concepts. Semin Diagn Pathol 1990;7:4-18.
5. Chu T, D' Angio GJ, Favara BE. The Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1987;1:208-9.
6. Komp DM, Perry MC. Introduction : The histiocytic syndromes. Semin Oncol 1991;18:1-2.
7. Lanzkowsky P. Histiocytosis syndromes. In : Manual of pediatric hematology and oncology. 2nd ed. New York : Churchill Livingstone 1995;493-511.
8. วินัย สุวัตถี. Langerhans cell histiocytosis. Thai J Hematol Transfusion Med 1995;5:168-73.
9. Jaffe R. Pathology of histiocytosis X. Perspect Pediatr Pathol 1987;9:4-47.
10. Leahy MA, Krejci SM, Friednash M, et al. Human herpes virus type 6 is present in   lesions of Langerhans cell histiocytosis. J Invest Dermatol 1993;101-642-5.
11. Kannourakis G, Abbas A. The role of cytokines in the pathologenesis of Langerhans cell histiocytosis Br J Cancer 1994;70:S37-40.
12. Caux C, Dezutter - Dambuyant C, Schmitt D, Banchereau J. GM-CSF and TNF-a cooperate in the generation of dendritic Langerhans cell. Nature 1992;360:258-61.
13. พงษ์จันทร์ หัตถีรัตน์. Histiocytoses, histiocytic syndromes. ใน : พงษ์จันทร์ หัตถีรัตน์, อำไพวรรณ จวนสัมฤทธิ์, ภัทรพร อิศรางกูร ณ อยุธยา บรรณาธิการ, กรุงเทพ : ชัยเจริญ,
2538:401-413.
14. Favara BE, Jaffe R. Pathology of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1987;1:75-97.
15. Lahey ME. Prognosis in reticuloendotheliosis in children. J Pediatr 1962;60:664.
16. Lahey ME. Histiocytosis X : An analysis of prognostic factors. J Pediatr 1975;87:184-9.
17. Levin PT, Osband ME. Evaluating the role of therapy in histiocytosis X. Hematol Oncol Clin North Am 1987;1:35-47.
18. McLelland J, Pritchard J, Chu AC. Current controversies. Hematol Oncol Clin North Am 1987;1:147-62.
19. Lahey ME. Prognostic factors in histiocytosis X. Am J Pediatr Heamatol Oncol 1981; 3:57-60.
20. Komp DM. Concepts in staging and clinical studies for treatment of Langerhans' cell histiocytosis. Semin Oncol 1991;18:18-23.
21. Mahmoud HM, Wang WC, Murphy SB. Cyclosporine therapy for advanced Langerhans cell histiocytosis. Blood 1991;77:721-5.
22. Loy TS, Diaz-Arias AA, Perry MC. Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis. Semin Oncol 1991;18:34-9.
23. Rettwitz W, Sauer O, Burow HM, et al. Neurological and neuropathological findings in familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis. Brain Dev 1983;5:322-7.
24. Henter J-I, Elinder G, Ost A, FHL Study Group of the Histiocyte Society. Semin Oncol 1991;18:29-33.
25. Woda BA, Sullivan JL. Reactive histiocytic disorders. Am J Clin Pathol 1993;99:459-63.
26. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome. A benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979;44: 993-1002.
27. Risdall RJ, Brunning RD, Hernandez JI. Bacteria-associated hemophagocytic syndromes. Cancer 1984;54:2968-72.
28. Sonneveld P, van Lom K, Kappers-Klunne M, et al. Clinicopathological diagnosis and treatment of malignant histiocytosis. Br J Haematol 1990;75:511-6.
29. Ralfkiaer E, Delsol G, O'Conner NT, et al. Malignant lymphomas of true histiocytic origin: A clinical, histopathological, immunophenotypic and genotypic study. J. Pathol
1990;160:9-17.


[go top] [Table of Content] [Chapter1] [Chapter2] [Chapter3] [Chapter4] [Chapter5] [Chapter6] [Chapter7] [Chapter8] [Chapter9] [Chapter10] [Chapter11] [Chapter12] [Chapter13] [Chapter14] [Chapter15] [Chapter16] [Chapter17] [Chapter18] [Chapter19] [Chapter20] [Index] [Home]