ความหมาย

        Cholinergic agonists เป็นยาที่ออกฤทธิ์กระตุ้น cholinergic receptor โดยตรง จำแนกยากลุ่มนี้ออกเป็น 2 กลุ่มใหญ่ คือ
        1) Choline esters
        2) สารอัลคาลอยด์จากธรรมชาติ และสารสังเคราะห์


กลุ่ม choline esters

        ACh เป็นยาต้นแบบของ cholinergic drugs แต่ไม่ใช้เป็นยา เพราะถูกทำลายได้เร็วด้วยเอนไซม์ acetyl-cholinesterase (AChE) และ plasma pseudo-cholinesterase (pseudoChE) จึงสังเคราะห์ choline esters ขึ้นมาใช้ ซึ่งมีการออกฤทธิ์ได้นานกว่า ACh และมีฤทธิ์เฉพาะเจาะจงได้มากกว่า

รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของยากลุ่ม choline esters

Structure activity relationship
         จากโครงสร้าง ACh ถ้าเติม methyl group ที่คาร์บอนตำแหน่ง b (เช่น methacholine) จะได้ยาที่มีฤทธิ์เฉพาะเจาะจงต่อ muscarinic receptor มากขึ้น และถูกทำลายด้วยเอนไซม์ AChE ได้ยาก
        Carbachol และ bethanechol เป็น carbamoyl esters ยาทั้งสองไม่ถูกทำลายโดยเอนไซม์ AChE และ cholinesterase อื่น Bethanechol เป็นยากระตุ้นเฉพาะ muscarinic receptors (pure muscarinic agonist) เนื่องจากมี methyl group ที่ ตำแหน่ง b ทั้งนี้ฤทธิ์เฉพาะเจาะจงของ bethanechol จะเด่นชัดต่อระบบทางเดินอาหารและกระเพาะปัสสาวะ Carbachol สามารถกระตุ้น muscarinic และ nicotinic receptors ได้เช่นเดียวกับ ACh สำหรับการ กระตุ้น nicotinic receptor ที่ autonomic ganglia ส่วนหนึ่งเกิดจากการหลั่ง ACh จากปลายประสาท cholinergic (ตารางที่ 1)

 เภสัชจลนศาสตร์
        จากโครงสร้าง choline esters ที่เป็นสารประกอบจำพวก quaternary ammonium ดังนั้นจึงไม่ถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารและไม่ผ่านเข้าสู่สมอง การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างให้ต่างไปจาก ACh ทำให้ choline esters ถูกทำลายโดยเอนไซม์ ChE ได้ยากหรือไม่ถูกทำลาย (ตารางที่ 1)

 ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
        Choline esters ออกฤทธิ์กระตุ้นที่ muscarinic และ nicotinic receptors โดยตรง ทำให้เกิดการตอบสนองที่เรียกว่า muscarinic และ nicotinic effects ตามลำดับ

Muscarinic effects
 
       1. ต่อระบบไหลเวียนโลหิตและหัวใจ ฤทธิ์ที่สำคัญของ ACh ต่อระบบไหลเวียนโลหิตและหัวใจ คือ
                1) ทำให้หลอดเลือดคลายตัว (vasodilatation)
                2) ลดอัตราการเต้นของหัวใจ (negative chronotropic effect)
                3) ทำให้ conduction ของ SA และ AV nodes ช้าลง (negative dromotropic effect) และ
                4) ลดแรงบีบตัวของหัวใจซึ่งส่วนใหญ่เป็นหัวใจส่วน atrium (negative inotropic effect)                 ทั้งนี้ฤทธิ์ดังกล่าวเกิดขึ้นโดยไม่มี reflexes เข้ามาเกี่ยวข้อง

        การฉีด ACh เข้าทางหลอดเลือดดำ ทำให้ความดันโลหิตลดต่ำ เนื่องจากการคลายตัวของหลอดเลือด ขณะเดียวกันหัวใจเต้นเร็วขึ้นจากผลของ reflex อันเกิดจากการลดลงของความดันโลหิต ถ้าให้ในขนาดสูงอาจทำให้หัวใจเต้นช้าหรือเกิด AV block จากผลของ ACh ทั้งหมดเป็นผลเกิดจากการกระตุ้น muscarinic receptor ที่ vascular endothelium และหัวใจตามลำดับ
 
        การปิดกั้น muscarinic receptor ก่อนด้วย atropine จะพบว่าการให้ ACh ในขนาดสูงทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้น หัวใจเต้นเร็ว ทั้งนี้เกิดจากผลของ ACh กระตุ้น nicotinic receptor ที่ autonomic (sympathetic) ganglia และ adrenal medulla

รูปที่ 2 Nicotinic effect ของ acetylcholine (ACh) เป็นการทดลองในหนูขาวที่สลบด้วย pentobarbital sodium ทำการ block muscarinic receptors ด้วย atropine ขนาด 1 mg/kg ก่อน (รูปบน) จากนั้นจึงให้ ACh ขนาด 0.5 mg/kg เข้าทางหลอดเลือดดำ (รูปล่าง)

        หลอดเลือดทั่วไปไม่ได้ถูกควบคุมด้วยระบบ parasympathetic แต่สามารถตอบสนองต่อ ACh และยา choline esters ได้ เนื่องจากมี muscarinic receptor ที่หลอดเลือด การคลายตัวของหลอดเลือดอันเกิดจาก ACh เป็นผลจากการกระตุ้น muscarinic receptor ที่บริเวณ endothelial cell ของหลอดเลือด ทำให้หลั่งสารที่เรียกว่า endothelium-derived relaxing factor (EDRF หรือ nitric oxide, NO) ในกรณีที่ endothelium เกิดการหลุดลอกหรือเสียหาย ACh ทำให้หลอดเลือดตีบตัวได้จากการกระตุ้น muscarinic receptor ของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดโดยตรง

        ACh มีฤทธิ์ทำให้หัวใจส่วน atrium บีบตัวน้อยลง ทำให้ระยะเวลาการเกิด action potential และ effective refractory period สั้น ทั้งนี้ไม่ผลต่อ conduction velocity ยกเว้นกรณีหัวใจอยู่ในภาวะผิดปกติ (เช่น เต้นไม่เป็นจังหวะ) อาจทำให้เพิ่มขึ้น สำหรับหัวใจส่วน ventricle: ACh สามารถลดแรงบีบตัวได้ แต่น้อยเมื่อเทียบกับส่วน atrium ฤทธิ์ต่อ ventricle จะเห็นได้ชัดเมื่อหัวใจอยู่ในภาวะถูกกระตุ้นด้วยระบบซิมพาเธติค Autonomic ของ Purkinje fibers จะถูกกดและเพิ่ม threshold ที่จะเกิด ventricular fibrillation การวางตัวของเส้นประสาท sympathetic และ vagus ใกล้กันมาก และเชื่อว่า muscarinic receptor พบได้ที่ presynaptic ของเส้นประสาททั้งสอง การกระตุ้น muscarinic ที่ pre-synaptic ของ sympathetic nerve (ทำให้การหลั่ง NE ลดลง) และการกระตุ้น muscarinic ที่ ventricle เป็นสองกลไกทำให้แรงบีบตัวของ ventricle ลดลง

        การให้ methacholine ในขนาดสูงแบบ intravenous infusion สามารถลดความดันโลหิตและทำให้หัวใจเต้นช้าได้ ส่วนการฉีดเข้าใต้ผิวหนังขนาด 20 มิลลิกรัม ทำให้ความดันโลหิตลดลงชั่วครู่และหัวใจเต้นเร็ว Carbachol และ bethanechol ในขนาดที่ให้ผลต่อระบบทางเดินอาหารหรือทางเดินปัสสาวะจะไม่ค่อยมีผลต่อระบบไหลเวียนโลหิตและหัวใจ (โดยทั่วไปทำให้ความดัน diastolic ลดลงเล็กน้อยและการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้นปานกลาง)

        2. ต่อระบบทางเดินอาหาร Choline esters สามารถเพิ่มแรงตึงตัว แรงบีบตัว การเคลื่อนไหวแบบ peristalsis ของกระเพาะอาหารและลำไส้ แต่ทำให้กล้ามเนื้อหูรูด (sphincters) คลายตัว นอกจากนี้ยังเพิ่มการหลั่ง secretion ต่างๆ ในทางเดินอาหาร โดยเฉพาะน้ำลายและกรด น้ำย่อยจะถูกกระตุ้นได้มาก

        3. ต่อระบบทางเดินปัสสาวะ Choline esters ทำให้ peristalsis ของท่อปัสสาวะเพิ่มขึ้น กล้ามเนื้อ detrucsor ของกระเพาะปัสสาวะบีบตัว เพิ่ม maximal voluntary voiding pressure และลดความจุของกระเพาะปัสสาวะ ส่วน trigone และ sphincter ของกระเพาะปัสสาวะจะคลายตัว ผลทั้งหมดทำให้เกิดการขับปัสสาวะ Carbachol และ bethanechol มีฤทธิ์เฉพาะเจาะจงต่อระบบทางเดินปัสสาวะและทางเดินอาหารมากกว่า ACh และ methacholine

        4. ฤทธิ์อื่นๆ ACh สามารถกระตุ้น secretion ของต่อมมีท่อทุกชนิดที่ถูกควบคุมด้วยเส้นประสาท cholinergic เช่น ต่อมน้ำตา ต่อมในทางเดินหายใจและทางเดินอาหาร ต่อมน้ำลาย และต่อมเหงื่อ ฤทธิ์ต่อตา ทำให้ม่านตาหรี่ (miosis) โดยทำให้ iris หดตัว และทำให้ ciliary muscle หดตัว ซึ่งทำให้เลนซ์จัดอยู่ในท่ามองสำหรับวัตถุที่อยู่ใกล้เท่านั้น การหดตัวของ iris และ ciliary muscle ยังทำให้ความดันในเบ้าตา ลดลงด้วย เนื่องจาก aqueous humor สามารถไหลออกทาง canal of Schelemn ได้ง่าย

Nicotinic effects

         ลักษณะการตอบสนองต่อ ACh ของ nicotinic receptor ที่กล้ามเนื้อลายหรือ neuromuscular junction (NMJ) คล้ายกับ receptor ที่ autonomic ganglia คือเกิดในลักษณะกระตุ้นหรือเพิ่มการทำงาน แต่ ถ้าใช้ในขนาดสูงจะเกิดการกดแบบ depolarize Nicotinic receptors ที่ NMJ และ autonomic ganglia ถูกปิดกั้นได้ด้วย antagonists ที่ต่างกัน คือ ที่ autonomic ganglia ถูกปิดกั้นได้ด้วย hexametho-nium แต่ที่ NMJ ถูกปิดกั้นได้ด้วย d-tubocurarine

        1. ต่อระบบประสาทอัตโนมัติ ที่ autonomic ganglia เป็นการกระตุ้น postganglionic fiber (ทั้งของระบบ parasympathetic และ sympathetic) สำหรับผลที่ได้ก็ขึ้นกับว่าระบบประสาททั้งสองไปควบคุมการทำงานของร่างกายส่วนใด เช่น กรณีของความดันโลหิตทำให้ความดันโลหิตสูง ที่หัวใจทำให้หัวใจเต้นช้า หรือระบบทางเดินอาหารทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ อาเจียน ท้องเดิน เป็นต้น

        2. ต่อ NMJ ทำให้เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อลาย การหดตัวแต่ละ fiber ของกล้ามเนื้ออาจเกิดขึ้นไม่พร้อมกันทำให้เกิดลักษณะที่เรียกว่า muscle fasciculation หรืออาจเกิดพร้อมกันทำให้เกิดการกระตุกของกล้ามเนื้อให้เห็นชัดเจน ในกรณีที่ receptor ถูกกระตุ้นอยู่นานๆ โดยเฉพาะถ้าได้รับ agonist ขนาดสูง จะทำให้เกิดการปิดกั้นที่เรียกว่า depolarization blockade ซึ่งยังผลทำให้เกิดการหย่อนตัวหรือกล้ามเนื้อเป็นอัมพาตได้

ฤทธิ์ข้างเคียง และความเป็นพิษ
        การให้ยากลุ่ม choline esters คือ การให้แบบรับประทาน ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง หรือในรูปยาตา ส่วนการฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำหรือกล้ามเนื้อจะมีฤทธิ์อยู่ได้ไม่นานและมีโอกาสทำให้เกิดพิษได้มาก ฤทธิ์ข้างเคียงหรืออาการพิษที่เกิดได้แก่ อาการร้อนวูบตามลำตัว เหงื่อออก ปวดศีรษะ ปวดท้อง ท้องเดิน ตาพร่า น้ำลายฟูมปาก หายใจไม่สะดวก ไม่สามารถกลั้นปัสสาวะ ขนลุก เป็นต้น Bethanechol เป็นยาที่มีฤทธิ์ข้างเคียงต่อระบบไหลเวียนโลหิตและหัวใจน้อยกว่ายาอื่น อาการพิษที่เกิดขึ้นแก้ไขได้ด้วยการฉีด atropine ขนาด 0.5-1 มิลลิกรัมเข้าทางหลอดเลือดดำหรือใต้ผิวหนัง หรือโดยการฉีด epinephrine ขนาด 0.3-1 มิลลิกรัมเข้าทางกล้ามเนื้อหรือใต้ผิวหนัง จะสามารถแก้ไขอาการหอบหืดและการล้มเหลวของระบบไหลเวียนโลหิตได้

        ข้อห้ามใช้ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีโรคหอบหืด (เนื่องจากการทำให้หลอดลมตีบตัว และมี secretion ในทางเดินหายใจ) โรคต่อมไทรอยด์ทำงานมากผิดปกติ (เพราะจะทำให้เกิด atrial fibrillation ได้มาก) โรคแผลในกระเพาะอาหารและลำไส้ (เนื่องจากการกระตุ้นกรดและน้ำย่อยในกระเพาะอาหาร) และโรคทางหลอดเลือดโคโรนารี่ (เนื่องจากจะทำให้ coronary blood flow ลดลง)

ประโยชน์

        Bethanechol ใช้กระตุ้นการทำงานของระบบทางเดินอาหารหลังการผ่าตัด หรือกรณี gastric atony, gastroparesis. และยังใช้สำหรับภาวะที่เกิดการคั่งของปัสสาวะหลังการผ่าตัด คลอด หรือโรคเกี่ยวกับกระเพาะปัสสาวะไม่ทำงาน เป็นต้น
        Carbachol ใช้เป็นยาตา ในกรณีที่ต้องการทำให้ม่านตาหรี่หรือ ลดความดันในเบ้าตา แต่เนื่องจากยานี้มีฤทธิ์กระตุ้น nicotinic receptor ที่ autonomic ganglia ด้วยทำให้เกิดฤทธิ์ข้างเคียงต่างๆ ได้มา จึงไม่นิยมใช้
        Methacholine มีฤทธิ์เด่นต่อระบบไหลเวียนโลหิตค่อนข้างชัดเจนกว่ายาอื่น แต่ก็ไม่ค่อยนิยมนำมาใช้ เนื่องจากการตอบสนองต่อยานี้ไม่สามารถทำนายได้แน่นอนเหมือนกับยากลุ่มอื่น



กลุ่มอัลคาลอยด์จากธรรมชาติ และสารสังเคราะห์

อัลคาลอยด์จากธรรมชาติ

        Pilocarpine ได้จากใบของพืชจำพวก Pilocarpus มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาคล้ายกับ choline ester แต่ฤทธิ์ส่วนใหญ่เกิดจากการกระตุ้น muscarinic receptor เช่น ทำให้ม่านตาหรี่ กระตุ้นการทำงานของระบบทางเดินอาหาร หายใจ และกระเพาะปัสสาวะ กระตุ้นต่อมมีท่อต่างๆ การฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำจะทำให้ความดันโลหิตลดลงในระยะแรกและหลังจากนั้นจะเพิ่มขึ้นซึ่งทั้งหมดนี้ถูกปิดกั้นได้ด้วย atropine ประโยชน์ของ pilocarpine คือ ใช้เป็นยาตาสำหรับการรักษาโรคต้อหิน (glaucoma) และใช้เป็นยาทำให้ม่านตาหรี่ (miotic agent) เช่น กรณีที่ใช้ atropine มากเกินไปในการขยายม่านตา

        Muscarine ได้จากเห็ด เช่น Amanita muscaria ออกฤทธิ์ส่วนใหญ่กระตุ้น muscarinic receptor ปัจจุบันไม่ค่อยมีประโยชน์ทางการรักษา
        Nicotine และ lobeline เป็น tertiary amine ที่พบในพืชกลุ่ม tobacco (ยาสูบ) และ lobelia ตามลำดับ ทั้งสองสามารถกระตุ้น nicotinic receptors ได้ทั้งที่ autonomic ganglia และ NMJ
        Arecoline เป็นอัลคาลอยด์จาก Areca catechu สามารถกระตุ้นได้ทั้ง muscarinic และ nicotinic receptors

สารสังเคราะห์

        Oxotremorine มีคุณสมบัติเป็น muscarinic agonist ทั้งในสมอง (ทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น tremor, ataxia, spasticity) และนอกสมอง
        Dimethylphenyl-piperazinium (DMPP) เป็นสารสังเคราะห์ที่มีฤทธิ์เฉพาะเจาะจงต่อการกระตุ้น autonomic ganglia ทั้ง oxotremorine และ DMPP มีประโยชน์ในห้องปฏิบัติการหรืองานวิจัย
        Aceclidine มีโครงสร้างคล้าย arecoline มีประโยชน์ใช้เป็นยาตารักษาต้อหินเช่นเดียวกับ pilocarpine
่