บทที่ 5
ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA (AML) OR
ACUTE NON-LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ANLL)

Epidemiology
Etiology
Leukemogenesis
Cytogenetics
Acute Mixed Lineage Leukemia
Chemical & Laboratory features
Diagnosis
Prognostic factors
Treatment

AML (ANLL) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันอีกกลุ่มหนึ่งที่เกิดจากตัวอ่อนของ non-lymphoid cells มีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วผิดปกติ แต่เม็ดเลือดเหล่านี้มีการแก่ตัว (หรือ differentiation) น้อยมาก หรือไม่มีเลย ทำให้เกิดการสะสมเซลล์เม็ดเลือดตัวอ่อนเหล่านี้ ได้แก่ myeloblasts,promyelocytes, myelomonoblasts, monoblasts, erythroblasts และ megakaryoblasts ที่ผิดปกติ และไม่มีประโยชน์ไว้เป็นจำนวนมาก ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีจำนวนรวมกันประมาณ 15-20% ของเด็กทั้งหมดที่เป็น leukemia
ในช่วงทศวรรษที่แล้วมาแม้ความรู้ด้านพฤติกรรม การแยกกลุ่มผู้ป่วยเป็น leukemia ชนิดต่างๆ ได้ชัดเจนขึ้น มีแผนการรักษาที่เข้มข้นและประสิทธิภาพดีขึ้น ปลูกถ่ายไขกระดูกได้ผลดีและมีการรักษาประคับประคองที่พร้อมมูลมากขึ้น แต่มีเพียง 30-40% ของผู้ป่วยกลุ่มนี้เท่านั้นที่มีโอกาสรอดชีวิตได้นาน และอาจจะหายขาดจากโรคนี้ EPIDEMIOLOGY
อุบัติการณ์ของ AML น้อยกว่า ALL มาก (ประมาณ 1:4) ยกเว้นในช่วงอายุ 4 สัปดาห์แรกหลังคลอดที่ผู้ป่วยมักจะเป็นชนิด AML (1,2) หลังจากนั้นจะมีอุบัติการณ์เท่ากันทุกอายุจนถึง 10 ปี (ไม่มี peak ที่อายุ 4 ปีเหมือนผู้ป่วย ALL) และมีอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นเล็กน้อยในระยะวัยรุ่น พบในเด็กชายเท่ากับเด็กหญิง แต่ละประเทศมีอุบัติการณ์ของ AML และสัดส่วนของผู้ป่วยกลุ่มย่อยใน AML ต่างกันเพียงเล็กน้อย
ETIOLOGY
เรายังไม่ทราบสาเหตุที่แท้จริงของการเกิด AML แต่ทราบว่ามีปัจจัยบางประการเป็น predisposing factors และบางอย่างเป็น inciting factors ทำให้ผู้ป่วยมีโอกาสเกิดโรคนี้ได้มากกว่าเด็กอื่นๆ (ตารางที่ 5.1)
ตารางที่ 5.1 ปัจจัยร่วมที่ทำให้เพิ่มอุบัติการณ์ของ Acute Myelogenous Leukemia

Down's syndrome
Fanconi's anemia
Bloom's syndrome
Kostmann's syndrome
Diamond-Blackfan anemia
Ionizing radiation
Myelodysplastic syndromes
Aplastic anemia (after immunosuppressive therapy)
Benzene exposure
Drugs (alkylating agents and epipodophyllotoxins)

ปัจจัยต่าง ๆ ที่ถือว่าเป็น risk factors ที่สำคัญ ได้แก่รังสี(3) การสัมผัสสารเคมีกลุ่ม benzene (4) และผลจากการใช้เคมีบำบัดรักษามะเร็งชนิดอื่นเป็นต้น พบในส่วนน้อยของผู้ป่วยAML
สิ่งที่น่าสนใจคือยาเคมีบำบัดที่ทำให้เกิด AML นั้นส่วนใหญ่เป็น alkylating agents เช่น nitrogen mustard, chlorambucil และ melphalan(5) โดยมักจะเกิด myelodysplastic syndrome ขึ้นมาก่อนจะกลายเป็น AML ภายในเวลา 4-5 ปีหลังได้รับยา แต่หลัง 10-12 ปีแล้วมีอัตราเสี่ยงลดลง ยาเคมีบำบัดชนิดอื่นที่ทำให้เกิด AML (ANLL) ชนิดพิเศษซึ่งมักจะเป็น FAB M4 หรือ M5 ได้แก่ ยา epipodophyllotoxin (6)
การพบ AML บ่อยกว่าปกติในพี่น้องของผู้ป่วยหรือในแฝดไข่ใบเดียวกัน (identical twins) แสดงว่า hereditary factor คงจะมีส่วนทำให้เกิดโรคนี้ด้วย
จากตารางที่ 5.1 จะเห็นได้ว่าโรคที่มีความผิดปกติของโครโมโซม และไขกระดูกหลายโรคมีโอกาสเกิด AML มากกว่าเด็กปกติ ที่สำคัญที่สุด คือ trisomy 21 หรือ Down's syndrome (7) ซึ่งมีโอกาสเกิด acute leukemia มากกว่าเด็กปกติประมาณ 14 เท่าตัว
เด็กแรกเกิดบางรายที่มี trisomy 21 อาจจะเกิดภาวะพิเศษเรียกว่า Transient myeloproliferative syndrome ที่มีลักษณะทางคลินิคและโลหิตวิทยาเหมือน congenital leukemia ทุกอย่าง (8) แต่ผู้ป่วยด้วยภาวะนี้จะหายเป็นปกติได้เองภายในเวลา 1-2 เดือนเท่านั้น (spontaneous regression) มีบางรายที่กลับไปเป็น AML อีกครั้งหนึ่งภายในเวลาไม่เกิน 1 ปีต่อมา (9) ดังนั้นเมื่อพบเด็กแรกเกิดที่เป็น Down's syndrome และตรวจเลือดพบ ลักษณะของ AML จึงควรสังเกตอยู่ 2-3 เดือน ถ้าไม่มีลักษณะ spontaneous regression จึงเริ่มให้ยาเคมีบำบัด

ตารางที่ 5.2 โอกาสเสี่ยงเป็น leukemia ใน Congenital Chromosomal Disorders(10)

Disorders

Risk

Time Interval

Trisomy 21 (Down’s syndrome)

1 : 95

<10 years of age

Bloom’s syndrome

1 : 8

<30 years of age

Fanconi’s anemia

1 : 12

<16 years of age


โรคที่มีความผิดปกติของโครโมโซมและมีโอกาสเกิด leukemia ได้บ่อยมาก ได้แก่ Bloom's syndrome และ Fanconi's anemia

LEUKEMOGENESIS
ส่วนใหญ่ของ AML เกิดจากการกลายพันธุ์ (malignant transformation) ของเซลล์ต้นกำเนิดเพียงตัวเดียว (11) ซึ่งอาจจะเป็น stem cells หรือ progenitors เซลล์มะเร็งที่เกิดขึ้นจะแบ่งตัวไม่มีที่สิ้นสุดเกิดเซลล์มะเร็งที่มีลักษณะตัวอ่อนจำนวนมาก โดยมีการเจริญเติบโตเป็นตัวแก่ หรือ differentiation น้อย ไขกระดูกสร้างเซลล์เม็ดเลือดปกติได้พียงเล็กน้อย เพราะเซลล์มะเร็งเจริญเติบโตเต็มเนื้อที่ไขกระดูก แล้วกระจายออกนอกไขกระดูกไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะต่าง ๆ
เซลล์ต้นกำเนิดที่กลายเป็นเซลล์มะเร็งเหล่านี้ อาจเป็นเซลล์ตัวอ่อนระยะต่างๆ หลายระยะด้วยกัน ถ้าเกิดขึ้นที่ trilineage myeloid stem cell (CFU-mix หรือ CFU-GEMM) เซลล์มะเร็งจะมีลักษณะของ erythroid, megakaryocyte หรือ granulocytes ถ้าเกิดกับเซลล์ที่แก่ขึ้นอีกขั้นก็จะเป็น CFU-GM ทำให้เซลล์มะเร็งมีลักษณะของ granulocytes และ monocytes เท่านั้น ผู้ป่วยบางรายมีเซลล์มะเร็งส่วนใหญ่เป็น granulocytes และส่วนน้อยเป็น B lymphocytes แสดงว่าเซลล์ต้นกำเนิดเป็น pluripotent stem cells (ภาพที่ 5.1)
การเกิด leukemia มีความสัมพันธ์กับความผิดปกติของโครโมโซม ซึ่งส่วนหนึ่งเป็นความผิดปกติด้านจำนวนของมันที่เพิ่มขึ้นหรือลดลง และความผิดปกติของ oncogenes และ tumor suppressor genes

ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA-MULTIPOTENT
MYELOID OR GRANULOCYTE-MACROPHAGE INVOLVEMENT

ความผิดปกติของ oncogenes อาจจะเกิดจาก
1. Chromosome translocation การที่ส่วนต่างๆ ของโครโมโซมเคลื่อนย้ายที่สลับกัน ทำให้ proto-oncogenes เปลี่ยนที่และออกฤทธิ์ต่างจากเดิม เช่น t(8;14) ใน Burkitt's lymphoma
2. การย้ายที่ของส่วนต่างๆ ในโครโมโซม อาจทำให้เกิด fusion หรือ hybrid gene เช่น t(9;22) (q32; q11) ทำให้ abl protooncogene บนโครโมโซมคู่ที่ 9 มีโอกาสไปเชื่อมติดกับ bcr gene บนโครโมโซมคู่ที่ 22 เกิดเป็น bcr-abl fusion gene ทำให้เกิด Philadelphia positive cells ในผู้ป่วย leukemias (12)
3. Mutation ของ ras oncogene เช่น N-ras gene พบได้บ่อยถึง 1 ใน 3 ของผู้ป่วย AML (13) แต่มันมีส่วนเกี่ยวข้องกับการลุกลามของ leukemia มากกว่าจะเป็นสาเหตุของการเกิด leukemia
ความผิดปกติของ tumor suppressor genes มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิด leukemia ถ้าโครโมโซมนี้หายไป เช่น Rb (retinoblastoma) gene (14), monosomy 7, 5q และ 17p monosomy (15) ทำให้ไม่มีตัวยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์จนกลายเป็น leukemia
THE PROGENITOR BASIS OF HEMATOPOIESIS

fig5.JPG (36271 bytes)

ภาพที่ 5.1 แสดงระยะต่างๆที่เซลล์ตัวอ่อนกลายเป็นเซลล์มะเร็งได้ ถ้าเกิดที่ Pluripotent stem cell มักเป็น chronic myelogenous leukemia (CML) ถ้าเกิดที่ CFU-S เป็นต้นมาจะเป็น
AML (ANLL) (2)
MORPHOLOGIC CLASSIFICATION
กลุ่ม French-American-British (FAB) working group เสนอวิธีแบ่งชนิดของ acute leukemia ขึ้นมาใช้เป็นครั้งแรกในปี 1976 และเมื่อมีข้อมูลผลการศึกษาดีขึ้นจึงมีการปรับปรุงกฎเกณฑ์การวินิจฉัย (revised criteria) ให้สมบูรณ์ดีขึ้นในปี 1985 ใช้เป็นมาตรฐานเดียวกันทั่วโลกโดยมีการดัดแปลงเพิ่มเติมเป็นระยะ (ตารางที่ 5.3) แต่ยังถือว่าต้องมี blast cells เกิน 30% ของเซลล์ไขกระดูก

ตารางที่ 5.3 FAB Classification ของ Acute Myelogenous Leukemia (2)

FAB Type

Common Name

Criteria for Diagnosis

Histochemistry

M1

Acute myeloblastic leukemia without maturation

Blasts >90% of nonerythroid cells, <10% of cells are maturing granulocytic or monocytes

MP+

M2

Acute myeloblastic  leukemia with maturation

Blasts from 30 to 89% of nonerythroid cells, >10% maturing granulocytic cells, <20% monocytic cells

MP+

M3

Acute promyelocytic leukemia (hypergranular variant)

>20% abnormal hypergranular  promyelocytes, Auer rods common

MP+

M3V

Acute promyelocytic leukemia (micro- granular variant)

Fine granular cytoplasm in promye- locytes, nuclei may be reniform,   electron microscopy shows multiple dark primary granules

MP+

M4 Acute myelomono-
cytic leukemia

Blasts >30% of nonerythroid cells, >20 but <80% of cells are of monocytic lineage, blood monocyte count >5x109/L or elevated serum lysozyme level or confirmatory histochemistry (NSE)

MP+
NSE+
M4Eo

Acute myelomonocy- tic leukemia with eosinophilia

Abnormal eosinophils with specific eosinophilic granules and large basophilic granules

MP+NSE+Eos-PAS+

M5 Acute Monocytic Leukemia

>80% of nonerythroid cells are  monoblasts, promonocytes,or mono- cytes M5a >80% of monocytic cells are monoblasts M5b <80% of monocytic cells are monoblasts

NSE+
M6 Erythroleukemia

>30% of nonerythroid cells are blasts, but >50% of marrow cells are erythroblasts

Erythroblasts PAS+

M7

Acute megakaryo- cytic leukemia

>30% of nonerythroid cells are megakaryoblasts, cytoplasmic blebs, myelofibrosis

Platelet perox+ (EM)

หมายเหตุ MP = myeloperoxidase; NSE = nonspecific esterase; PAS = Periodic acid-Schiff.
M0 เป็น AML ชนิดที่พบน้อย เพิ่งจะได้รับการแบ่งชนิดต่างหาก blast cells มีลักษณะของ lymphoblast (ชนิด L2) ย้อมไม่ติดสี myeloperoxidase (MPO) หรือ Sudan black B และมี lymphoid marker (Tdt และ CD7) แต่มี myeloid antigens ได้แก่ CD13 และหรือ CD33 ตรวจพบ MPO ด้วยวิธี monoclonal antibody หรือ electron microscope
M1 คือ AML ที่ myeloblast ของผู้ป่วยมีลักษณะเป็นตัวอ่อนไม่ค่อยพบgranules ใน cytoplasm มีการเจริญเติบโตเป็นตัวแก่น้อยมาก
M2 คือ AML ที่ myeloblast มีลักษณะแก่ตัวขึ้นบ้าง เริ่มพบ granules สีแดง และ Auer rods (เกิดจาก RNA aggregation เป็นแท่งสีแดง) ใน cytoplasm มีเซลล์ตัวแก่ ตั้งแต่ promyelocytes ลงไปเกิน 10% และพบ monocytic cells จำนวนน้อย
M3 คือ APL (Acute promyelocytic leukemia) มีอยู่ 2 ชนิดด้วยกัน ได้แก่
1. "Hypergranular" APL เซลล์ส่วนใหญ่เป็น promyelocytes ผิดปกติ มี granules จำนวนมากจนเกือบเต็ม cytoplasm พบ Auer rods หลายอัน และพบเซลล์แตก จำนวนมากในฟิล์มเลือด
2. "Microgranular variant" APL (หรือ M3V) เซลล์ promyelocytes มีลักษณะผิดปกติที่ nucleus มักจะเป็นรูปไตหรือเป็น bilobed แต่เกือบไม่พบ granules ขนาดเล็ก ๆใน cytoplasm เลย การวินิจฉัยด้วยการดูรูปร่างเซลล์อาจจะบอกยาก มีบางเซลล์เท่านั้นที่มีลักษณะของ M3 ชัดเจน ผู้ป่วยเหล่านี้มักจะมีลักษณะพิเศษ คือ มี hyperleukocytosis และ severe coagulopathy อาจมีเลือดออกในอวัยวะสำคัญจนเสียชีวิต จึงถือว่ากลุ่มนี้มีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี
M4 คือ AMMOL (Acute myelomonocytic leukemia) ในไขกระดูกมีทั้ง myeloblasts และ monoblasts จำนวนมาก แต่จำนวน monocytic cells (monoblasts, promonocytes และ monocytes รวมกันอยู่ระหว่าง 20-80% ของ nonerythroid cells
M4Eos เป็น AMMOL ชนิดพิเศษที่มี eosinophils ผิดปกติจำนวนมากด้วย
M5 คือ AMOL (Acute monoblastic leukemia) มีจำนวน monocytic cells (ทั้งตัวอ่อนและตัวแก่) เกิน 80% ของ nonerythroid cells ของไขกระดูก แบ่งออกเป็นชนิดย่อย 2 ชนิด ได้แก่
1. M5a เป็น poorly differentiated AMOL ที่เกินกว่า 80% ของ monocytic cells ที่พบในไขกระดูกเป็น monoblasts ขนาดใหญ่ nucleus เป็น cytoplasm ติดสีฟ้าเทา

2. M5b เป็น AMOL ชนิดที่มี differentiation มากขึ้น มี monoblasts อยู่ไม่ถึง 80% ของ monocytic cells ในไขกระดูก
M6 คือ Erythroleukemia มี erythroblasts เกิน 50% ของเซลล์ไขกระดูก และเกินกว่า 30% ของ nonerythroid cells ที่เหลือต้องเป็น myeloblasts (ถ้าต่ำกว่า 30% ให้ถือว่าเป็น myelodysplastic syndrome หรือ MDS) เซลล์ erythroblasts เหล่านี้มีลักษณะ megaloblastoid ขนาดใหญ่ cytoplasm ติดสีฟ้า nucleus มีหลายก้อน
M7 คือ Acute megakaryoblastic leukemia พบน้อยมักจะเป็นผู้ป่วย Down's syndrome ไขกระดูกมักจะมีลักษณะของ myelofibrosis ร่วมด้วย การวินิจฉัยโรคนี้ทำได้ค่อนข้างยาก criteria ที่ช่วยการวินิจฉัย ประกอบด้วย (10)
a. Blast morphology เกินกว่า 30% ของ nonerythroid cells ในไขกระดูก เป็น blast cells ที่มีลักษณะคล้าย L1-L2 lymphoblasts มี nucleoli 1-3 อัน อาจจะมีหรือไม่มี granules ใน cytoplasm พบ cytoplasmic blebs และอาจมีเกร็ดเลือดติดอยู่ตามขอบ
b. การตรวจ immunophenotype CD41, SC42, CD61
c. Electron microscopy ตรวจพบ platelet peroxidase ที่เยื่อหุ้ม nucleus และที่ endoplasmic reticulum
ผู้ป่วยเด็กที่เป็น ANLL ส่วนใหญ่ 16) ประมาณ 53% เป็นชนิด M1 และ M2 4% เป็น M3 32% เป็น M4 9% เป็น M5 2% เป็น M6 แต่ M7 พบได้น้อยมากผู้ป่วย M4 และ M5 มักจะเป็นเด็กอายุต่ำกว่า 2 ปี(17)
มีผู้ป่วยหลายรายที่การตรวจ morphology และ histochemistry ได้ผลก้ำกึ่งกัน ไม่สามารถแยกชนิดของ blast cells ได้แน่นอน จำเป็นจะต้องอาศัยเทคนิคอื่นช่วย ได้แก่
1. Immunophenotype หรือ cell surface markers ใช้ monoclonal antibodies ที่มีทั้งชนิด lineage-specific และ stage-specific ช่วยยืนยันการวินิจฉัย AML ได้ เช่น ตรวจพบ myeloid markers (CD33, CD13, CD15, CD11b, CD 14 หรือ CD36) อย่างน้อย 1 ชนิด ในมากกว่า 90 กว่า% ของผู้ป่วย AML แต่พบได้ไม่ถึง 10% ของผู้ป่วย ALL (18) และยังช่วยตรวจหา platelet antigens บน blast cells ทำให้วินิจฉัยผู้ป่วย M7 ได้
2. Biochemical markers สาร muramidase หรือ lysozyme เป็น hydrolytic enzyme ที่อยู่ภายใน primary granules ของเซลล์ตัวอ่อนพวก granulocytes และ monocytes ผู้ป่วย AML โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่ม M4, M5 มีระดับสารนี้สูงทั้งในเลือดและปัสสาวะ ผู้ป่วยบางรายที่มีระดับสารนี้สูงมากเกิด renal tubular dysfunction และ hypokalemia (19)
Terminal deoxynucleotidyl transferase (Tdt) เป็น DNA polymerase ที่มักจะพบที่ cortical thymocytes และ lymphocytes บางตัวในไขกระดูก (20) ประมาณ 95% ของผู้ป่วย ALL และไม่ถึง 30% ของผู้ป่วย AML ตรวจพบ Tdt positive ในจำนวนนี้มีผู้ป่วยชนิด "immature myeloblastic" leukemia (FAB-M1 หรือ M0) รวมอยู่ด้วย (21)
CYTOGENETICS (2,16)
กว่า 80% ของผู้ป่วย AML (ANLL) มีความผิดปกติของโครโมโซม ซึ่งมักจะเป็นชนิด translocation และ deletion ที่เกิดขึ้นเฉพาะในเซลล์มะเร็งเท่านั้น จึงตรวจพบความผิดปกติเหล่านี้ขณะแรกวินิจฉัยและเมื่อเกิด relapse ขณะอยู่ในระยะ remission จะมี karyotype ปกติ ความผิดปกติของโครโมโซมบางอย่างมีความสัมพันธ์กับชนิดของ AML และลักษณะทางคลินิกด้วย (ตารางที่ 5.4)
ตารางที่ 5.4 ลักษณะ Cytogenetic และ Clinical Characteristics ที่พบใน Acute Non- Lymphoblastic Leikemia (ANLL) (2)

Chromosome Change

FAB Subtypes

Clinical

t(8;21)(q22,q22)

M2

Auer rods common, myeloblastomas

t(15;17)(q22,q21.1)

M3

Disseminaled intravascular coagulation, rar alpha fusion gene

t(9;11)(q22,q23)

M4, M5

Infants, CNS leukemia, biphenotypic leukemia, secondary leukemia after epipodophyllotoxins

inv/del(16)(q22)

M4eos

CNS leukemia, dysplastic marrow  eosinophils

trisomy 8

All

Myelodysplastic syndromes

t(1;21)(p13,q13)

M7

Infants <1 y

-7/del(7)(q22-36)

All

Myelodysplastic syndromes, secondary leukemias, older adults, toxic exposure

inv(3)(q21,q23) or t(3;3)(q21,q26)

M4, M7

High platelet count, abnormal platelets

-5/del(5)(q11-35)

All

Myelodysplastic syndromes, older adults, secondary leukemia

ACUTE MIXED LINEAGE LEUKEMIA
ผู้ป่วย acute leukemia บางรายถูกจัดให้เป็น biclonal หรือ mixed lineage (22) ซึ่งมีอยู่กัน 3 แบบ ได้แก่
1. มี blast cells ที่มีลักษณะเป็นเซลล์พวกเดียวกัน แต่มี surface antigens คนละสายพันธุ์ (lineage)
2. มี blast cells 2 กลุ่มที่มีรูปร่างและ surface antigens แตกต่างกันอยู่ร่วมกัน
3. เปลี่ยนจาก AML เป็น ALL มาเป็น AML (ประการหลังนี้พบได้ประมาณ 5% ของผู้ป่วย ALL และเกิดขึ้นภายในเวลา 1-4 ปีหลังการวินิจฉัยโรค (23)
ทั้งนี้น่าจะเป็นเพราะมี leukemia เกิดขึ้นที่ pluripotent stem cell จึงแสดง markers ของเซลล์ทั้ง 2 กลุ่มนี้ได้

CLINICAL AND LABORATORY FEATURES (2,16,24)
ผู้ป่วยเด็ก AML อาจจะมาด้วยอาการเพียงเล็กน้อยหรือรุนแรงมาก เพราะเลือดออกหรือมีโรคติดเชื้อ อาการส่วนใหญ่เกิดจากไขกระดูกไม่สามารถสร้างเม็ดเลือดเหมือนปกติทำให้ติดเชื้อโรค ซีด เลือดออก
อาการซีด อ่อนเพลีย ปวดศีรษะ หูอื้อ หายใจเร็ว หอบ หัวใจวายเป็นผลจากโลหิตจาง ชนิด normochromic normocytic
เกร็ดเลือดที่ลดต่ำลงทำให้ผู้ป่วยมีจุดเลือดออกตามผิวหนัง เลือดกำเดาไหล เลือดออกตามไรฟัน ประมาณ 50% ของเด็ก AML มีระดับ platelet count ต่ำกว่า 50,000/cu.mm. ตั้งแต่แรกมาพบแพทย์ การเกิดภาวะเลือดออกจาก DIC (disseminated intravascular coagulation) พบน้อยและมักจะเกิดในผู้ป่วยชนิด M3 (25,26) เนื่องจากฤทธิ์ของ thromboplastin activity ที่อยู่ภายใน promyelocyte granules ถูกปล่อยออกมาจากเซลล์เมื่อได้รับยา เคมีบำบัด ทำให้บางคนให้ heparin แก่ผู้ป่วย M3 ทุกรายตั้งแต่เริ่มให้เคมีบำบัดป้องกันการเกิด DIC (26)
ผู้ป่วย AML มักจะมี absolute neutrophil count (ANC เป็นผลรวมของ neutrophils และ band forms) ต่ำกว่า 1000/cu.mm. ทำให้มีอาการติดเชื้อโรคได้ง่าย ถ้าผู้ป่วยมี ANC ต่ำกว่า 500/cu.mm. และมีไข้ด้วยจึงต้องตรวจหาแหล่งที่ติดเชื้อโรค โดยการเพาะเชื้อและให้ยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์กว้างขวางทันที
ผู้ป่วยบางรายตรวจพบ blasts เพียงไม่กี่ตัวหรือไม่พบเลยในเลือดทั้ง ๆ ที่ไขกระดูกมี blast cell 80-90% ผู้ป่วยส่วนมากมี WBC สูง และ 25% ของผู้ป่วยมี WBC เกิน 100,000/cu.mm. (16,24)
ผู้ป่วยเกินกว่าครึ่งมีตับโตหรือม้ามโต แต่มีเพียง 25% เท่านั้นที่มีต่อมน้ำเหลืองโต และมักเป็นผู้ป่วย M4 หรือ M5 (17)
Chloroma, myeloblastoma และ granulocytic sarcomas เป็นก้อนเนื้องอกที่ประกอบด้วย leukemic cells ที่มักจะพบในบริเวณ epidural และรอบเบ้าตา (27) ทำให้ผู้ป่วยซึ่งมักจะเป็นเด็กอ่อนที่เป็น M4 หรือ M5 มีตาโปน ก้อนที่ผิวหนัง (leukemia cutis) อาจจะไม่มีสีหรือออกสีม่วงเล็กน้อย (blueberry muffin) มักพบในเด็กแรกเกิดที่เป็น M5 (1) AML ต่างกับ ALL ที่มันไม่ค่อยแพร่กระจายไปที่อัณฑะ
ขณะแรกวินิจฉัย 5-15% ของผู้ป่วยมี blasts ใน CSF แล้ว ซึ่งแสดงว่าพบได้บ่อยกว่าผู้ป่วย ALL (28) แต่มีเพียง 2% ของผู้ป่วยเท่านั้นที่มาด้วยอาการของความผิดปกติที่ CNS เช่น ปวดศีรษะ คลื่นไส้ อาเจียน photophobia papilledema และ cranial nerve palsies (28) และมักจะเป็นผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า 2 ปี มี WBC สูง และเป็นชนิด M4 หรือ M5

DIAGNOSIS
ต้องตรวจไขกระดูกผู้ป่วยทุกราย การตรวจเลือดมีโอกาสผิดพลาดได้เพราะบางรายอาจจะไม่พบ blast cells ในกระแสเลือด ผู้ป่วยบางคนที่เกิดโรคติดเชื้อรุนแรง เม็ดเลือดแดงแตกทำลายอย่างรวดเร็ว หรือไขกระดูกแทนที่ด้วยเซลล์มะเร็ง อาจจะทำให้ไขกระดูกและเนื้อเยื่อต่าง ๆ ช่วยกันสร้างเม็ดเลือดตัวอ่อนออกมา ทำให้พบ myeloblasts, erythroblasts ในเลือด เรียกว่า leukoerythroblastic blood picture คล้ายที่พบในผู้ป่วย leukemia(1,29) การตรวจไขกระดูกด้วยวิธีย้อมสีธรรมดาและย้อม special histochemical stains ช่วยยืนยันการวินิจฉัยได้ ผู้ป่วยจะมีไขกระดูกที่ hypercellular และพบ blasts เกิน 30% (30-100%) ประมาณ 20% ของผู้ป่วยใช้ลักษณะรูปร่างของ blast cells และผล histochemical stains ร่วมกันก็ยังให้การวินิจฉัยได้ไม่แน่ นอน ต้องอาศัยการศึกษา cytogenetic และ cell surface markers ของ blast cells ในไขกระดูกช่วยแยกจาก ALL

ตารางที่ 5.5 การย้อมสีพิเศษ (Cytochemical Stains) เพื่อแยกชนิดของ Acute Leukemia ในเด็ก (16)

Types of

Cytochemical Stains

Leukemia

PAS

MPO

SB

CAE

NSE

ALL

+++

-

-

-

-

M1

-

+/-

+/-

-

-

M2

-

++

++

++

+/-

M3

-

+++

++++

+++

-

M4

-

++

++

++

++

M4Eos

-

+

+

++

++

M5a

-

+/-

-

-

+++

M5b

+/-

-

-

-

+++

M6

+++

-

-

-

+/-

M7

++

-

-

-

-

หมายเหตุ: PAS = Periodic Acid-Schiff
MPO = Myeloperoxidase
SB = Sudan black
CAE = Chloroacetate esterase
NSE = Nonspecific esterase

PROGNOSTIC FACTORS
ผู้ป่วยเด็กที่เป็น AML (ANLL) ยังไม่มี prognostic factors ที่เด่นชัดเท่ากับผู้ป่วย ALL แต่มีปัจจัยบางอย่างที่มีความสัมพันธ์กับอัตราการเกิดโรคสงบ (remission rate) และระยะเวลาที่โรคสงบ (remission duration) ดังแสดงไว้ในตารางที่ 5.6
ตารางที่ 5.6 Prognostic Factors ของเด็กที่เป็น AML (ANLL) (2)

 

Complete Remission Rate

Remission Duration

Poor

WBC >100,000/cu.mm.
FAB M1 without Auer rods Monosomy 7 (7q-)
Secondary AML 
AML occurs after MDS

WBC >100,000/cu.mm.
FAB M1 without Auer rods
Monosomy 7 (7q-)
Secondary AML
AML occurs after MDS
Age <2 years
FAB M5
High labeling index
Complete remission after 2 or more
courses of treatment

Favorable

t(8;21), inv (16), t(9;11)

t(15;17), t(9;11), inv (16)
FAB M4 Eos
Achieving remission after a single cycle of chemotherapy

ตารางที่ 5.7 การแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 risk groups(10,30)

Low-risk group

High-risk group

1. FAB M1 with Auer rods

1. FAB M1 without Auer rod

2. FAB M2 with WBC <20,000/cu.mm.

2. FAB M2 with WBC 20,000/cu.mm. or higher

3. FAB M3

3. FAB M4 with less than 3%  eosinophils in bone marrow

4. FAB M4 Eos with 3% or more eosinophils in bone marrow

4. FAB M5

5. FAB M6

5. FAB M7

เกินกว่า 80% ของผู้ป่วยกลุ่มนี้รอดชีวิต และปลอดจากโรคนาน 6 ปี

6. Time to achieve remission is 10 weeks or more ไม่ถึง 45% ของผู้ป่วยเหล่านี้รอดชีวิต และปลอกโรคนาน 6 ปี

TREATMENT
วัตถุประสงค์ของการรักษาผู้ป่วย AML คือ ทำให้โรคสงบอยู่นานที่สุดจนหายขาดจากโรคนี้และมีคุณภาพชีวิตที่ดีด้วย ผลการรักษาที่ดีขึ้นในช่วงระยะ 10 ปีมานี้เป็นเพราะมียาเคมีบำบัดที่คุณภาพดี ปรับปรุงแนวทางการรักษาให้เหมาะกับธรรมชาติของโรคแต่ละชนิด และมีการรักษาประคับประคองที่มีคุณภาพดีขึ้น
แนวทางการรักษาผู้ป่วย AML ประกอบด้วย
1. Immediate treatment at diagnosis
2. Induction of remission
3. Continuation or postremission therapy
4. Central nervous system prophylaxis

1. Immediate treatment at Diagnosis ก่อนเริ่มให้ยาเคมีบำบัดจะต้องป้องกัน และรักษาภาวะแทรกซ้อนที่เป็นอันตรายมาก ได้แก่ เลือดออก โรคติดเชื้อ tumor lysis syndrome และ leukostasis
1.1 Bleeding ส่วนใหญ่ผู้ป่วย AML จะมาด้วยเลือดออกเนื่องจากเกร็ดเลือดต่ำ ซึ่งจะรุนแรงยิ่งขึ้นถ้ามีโรคติดเชื้อด้วย เนื่องจากผู้ป่วยมีโอกาสเกิดเลือดออกได้เอง (spontaneous bleeding) เมื่อมี plalelets ต่ำกว่า 20,000/cu.mm. จึงแนะนำให้เติมเกร็ดเลือดให้มีระดับในเลือดสูงกว่านี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้ามีเลือดออกหรือโรคติดเชื้ออยู่ด้วยในขณะนั้น
ผู้ป่วยที่มีลักษณะทางคลินิกและผลการตรวจเลือดบ่งชี้ว่าเกิด DIC (disseminated intravascular coagulation) ซึ่งมักจะเป็นผู้ป่วยชนิด M3 และ M5(26,31) นอกจากจะเติมเกร็ดเลือดและ fresh-frozen plasma หรือ clotting factors แล้ว บางคนแนะนำให้ใช้ low-dose heparin (50 unit/Kg ทุก 6 ชั่วโมง) ร่วมไปด้วย เมื่อเริ่มให้เคมีบำบัดแก่ผู้ป่วย M3 ป้องกันการเกิด DIC แต่ผลการรักษาก็ไม่แตกต่างกัน
1.2 Fever and Infection(16) ประมาณ 30-40% ของผู้ป่วย AML มาด้วยไข้ แม้จะสงสัยโรคติดเชื้อแต่พบหลักฐานยืนยันได้ไม่ถึงครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยเหล่านี้ จึงมักจะทำการเพาะเชื้อจากเลือด น้ำหลั่ง และจุดที่สงสัยแล้วให้ยาปฏิชีวนะครอบคลุมกว้างขวางทันที ถ้าผู้ป่วยมีไข้และ neutropenia
1.3 Tumor Lysis Syndrome เป็นผลที่เกิดจากการที่เซลล์มะเร็งถูกทำลายแล้วปล่อยส่วนประกอบในเซลล์ของมันออกมาทำให้เกิดภาวะ hyperuricemia, hyperkalemia, hyperphosphatemia และ secondary hypocalcemia (32) วิธีป้องกันการเกิด renal failure จากการใช้เคมีบำบัดเช่นนี้ คือ การให้น้ำให้เพียงพอทำปัสสาวะให้มี pH เป็นด่างด้วยการให้ sodium bicarbonate และให้ allopurinol ลดการสร้าง uric acid ตรวจเลือดดูระดับของ serum electrolyte, creatinine และปริมาณของปัสสาวะเป็นระยะ
1.4 Leukostasis ผู้ป่วย AML ที่มี WBC สูงเกิน 200,000/cu.mm. มีโอกาส เกิด leukostasis คือ blast cells จับกันเป็นก้อนอุดตันหลอดเลือด (33) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในปอดและสมอง อาจเกิดอาการ hypoxia หายใจเร็ว นอนไม่หลับ หลอดเลือดสมองอุดตันและหมดสติได้ ดังนั้นเมื่อเราทำให้ผู้ป่วยมี metabolic parameters ต่างๆ เป็นปกติแล้ว ผู้ป่วยที่มี WBC เกิน 200,000/cu.mm. ควรจะได้รับการรักษาทันทีด้วย hydroxyurea ให้ทางปาก ซึ่งได้ผลดี (34) การใช้วิธี leukapheresis และ exchange transfusion ช่วยลดระดับของ WBC ได้อย่างรวด เร็วแต่เป็นระยะสั้นๆ เท่านั้น จึงควรจะใช้เมื่อผู้ป่วยแสดงอาการของ leukostasis ก่อนยาเคมีบำบัดจะทำลาย blast cells ได้มากพอ (35)
ผู้ป่วย M5 ที่มี WBC สูงเกิน 100,000/cu.mm. และมีตับ ม้าม ต่อมน้ำเหลืองโต มีความเสี่ยงสูงมากที่จะเกิดเลือดออกอย่างรุนแรง (31) ต้องระวังเป็นพิเศษ

2. INDUCTION OF REMISSION (2,16,24)
เมื่อผู้ป่วยได้รับการแก้ไขเรื่อง ซีด เลือดออก ไข้ โรคติดเชื้อ หรือการขาดน้ำภายในเวลาไม่เกิน 24 ชั่วโมงหลังการวินิจฉัยโรคแล้ว จะต้องรีบให้เคมีบำบัดเพื่อชักนำให้โรคสงบทันที โดยมีหลักการที่สำคัญ 2 ประการ ได้แก่
1. การใช้ยาต้านมะเร็งหลายชนิดร่วมกันได้ผลดีกว่าใช้ยาอย่างเดียว
2. ขนาดของยาที่ใช้จะต้องสูงพอที่จะทำลายเซลล์มะเร็งในไขกระดูกและเกิด bone marrow aplasia ด้วยจึงจะได้ผลดี
ยาที่ใช้ได้ผลดีที่สุดในระยะนี้ ได้แก่ anthracyclines (เช่น daunorubicin หรือ daunomycin, และ doxorubicin หรือ adriamycin) กับยา cytosine arabinoside (ara-C) (36) ยาinduction regimens ต่าง ๆ ที่นิยมใช้กันใน ขณะนี้มักจะมี adriamycin และ cytosine เป็นยาหลัก บางแห่งเพิ่ม 6-thioguanine หรือ VP-16 (etoposide) เข้าไปด้วย VAPA regimen คือ โปรแกรมที่ให้ยา vincristine adriamycin, prednisolone และ ara-C ร่วมกัน
เนื่องจากขนาดยาเคมีบำบัดที่สามารถฆ่า leukemia cells นั้นใกล้เคียงกับขนาดที่ทำลายเซลล์ปกติของไขกระดูกด้วย ผู้ป่วย AML แทบทุกราย (ยกเว้น M3) จึงต้องเกิด hypoplasia ของไขกระดูกอย่างรุนแรงก่อนจะเกิด remission
หลังเริ่มให้ยาเคมีบำบัดแล้ว 14 วันควรเจาะตรวจไขกระดูก ถ้ายังมี leukemic blasts อยู่เกิน 5% ถือเป็น resistant leukemia ต้องให้ยา course ต่อไปทันที แต่ถ้าไขกระดูกมีลักษณะ hypoplasia แต่มี blasts ต่ำกว่า 5% มักจะถือว่าเป็น remission marrow ควรจะรอให้ WBC ในเลือดเพิ่มขึ้นถึงระดับปกติจึงให้ยาต่อตามกำหนด การรักษาด้วยวิธีเช่นนี้สามารถทำให้ 75-85% ของผู้ป่วย AML เกิด complete remission ได้
ในช่วงระยะ induction นี้ผู้ป่วยจะเกิด severe pancytopenia นานประมาณ 21-30 วัน นับตั้งแต่เริ่มให้ยาเคมีบำบัด ทำให้ 2 ใน 3 ของผู้ป่วยเหล่านี้มีการติดเชื้อ ซึ่งส่วนใหญ่เป็น gram negative bacteria ในลำไส้ของผู้ป่วย ในขณะที่พิษของยาเคมีบำบัดมักจะเกิดที่ระบบทางเดินอาหาร ทำให้เกิดแผลในช่องปาก ลำไส้และท้องเสีย จึงควรให้ยาช่วยฆ่าเชื้อแบคทีเรียและเชื้อราในลำไส้ของผู้ป่วย (sterile bowel) เช่นกิน gentamicin ร่วมกับ chlortrimazole บางรายมีอาการปวดท้องด้านล่างขวาอย่างรุนแรง ท้องอืด อาเจียน ไข้ เลือดออกในลำไส้ หรืออาจจะเกิด septic shock จากภาวะ ileocecitis หรือ typhlitis (37,38) ต้องให้น้ำเกลือและยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อได้ครอบคลุมกว้างขวาง การให้ยา trental ช่วยป้องกันการเกิดแผลในปากและลำไส้ การเปลี่ยนยาจาก adriamycin เป็น daunorubicin (36) และการให้ยาแก่เด็กอายุต่ำกว่า 1 ปี ตามน้ำหนักตัว (แทน body surface area) ช่วยลดอุบัติการณ์ของการเกิดพิษเหล่านี้ได้
ประมาณ 75-85% ของผู้ป่วย AML ได้รับเคมีบำบัดในระยะแรกนี้ครบถ้วนและเกิด remission อีก 15-20% ไม่เกิด remission และบางคนเสียชีวิตเนื่องจากเลือดออก ติดเชื้อโรคและพิษจากยา (31,36) ผู้ที่รอดชีวิตในระยะนี้แต่ไม่เกิด remission (refractory leukemia) ควรได้รับการรักษาด้วย regimen อื่นๆ ที่เข้มข้นเป็นพิเศษจะสามารถทำให้ 30-50% ของผู้ป่วยเหล่านี้เกิด remission ได้

3. CONTINUATION OR POSTREMISSION THERAPY(2,16)
การรักษาระยะต้นแบบ remission induction ทำให้ 75-85% ของผู้ป่วยเกิดโรคสงบ แต่ความจริงยังมี leukemia cells เหลืออยู่ในร่างกายถึง 109 หรือ 1010 ดังนั้นถ้าไม่ให้การรักษาเพิ่มเติมผู้ป่วยจะมีโรคกลับคืนมาอีก (relapse) เกินกว่า 90% เกิดขึ้นในหนึ่งปีและที่เหลือจะเกิดขึ้นภายใน 2 ปี ดังนั้นเราจึงจำเป็นต้องให้การรักษาต่อไปอีกประมาณ 2.5-3 ปี ในรูปแบบต่าง ๆ กัน ได้แก่
1. Maintenance therapy หมายถึงการให้ยาขนาดน้อยกว่าที่ใช้ในระยะ induction แต่ให้ติดต่อกันเป็นเวลานาน
2. Consolidation therapy เป็นการให้ยาชนิดเดียวกันและในขนาดเดียวกับที่ให้ในระยะ induction แต่ให้ซ้ำอีกในช่วงเวลาสั้นๆ
3. Intensification หมายถึงการให้ยาชนิดเดียวกันกับยาที่ใช้ในระยะ induction แต่ขนาดสูงกว่าเดิม หรือให้ยาชนิดอื่น (ที่ไม่เคยให้ในระยะ induction มาก่อน) ในขนาดสูง พอที่จะกดไขกระดูกมาใช้ร่วมด้วย
การรักษาผู้ป่วยระยะนี้ตาม regimens ที่แสดงไว้ในตารางที่ 5.8 ได้ผลดีทำให้ 30-50% ของผู้ป่วยมีชีวิตโดยปราศจากโรคนาน 5 ปี

4. CNS PROPHYLAXIS
ผู้ป่วยเด็ก AML (ANLL) ขณะได้รับการวินิจฉัยโรคเป็นครั้งแรก มี 10-20% ที่ตรวจพบ leukemia cells ใน CSF หรือ CNS แล้ว เนื่องจาก CNS เป็นแหล่งหลบซ่อนตัว (sanctuary site) ที่ดีของมัน ดังนั้นถ้าผู้ป่วยไม่ได้รับการรักษาที่ CNS โดยเฉพาะประมาณ 20% ของผู้ป่วย AML เหล่านี้จะเกิด CNS relapse (28) (บ่อยกว่าผู้ป่วย ALL) และส่วนมากจะเกิด bone marrow relapse ติดตามมา การให้ CNS prophylaxis จึงเป็นองค์ประกอบสำคัญอย่างหนึ่งของการรักษา AML ในระยะต้น วิธีรักษาที่ได้ผลดีมีอยู่หลายวิธี เช่น ฉีดยา methotrexate เข้าน้ำไขสันหลัง (IT.MTX) เดือนละครั้งใน 6 เดือนแรก ต่อไปให้ทุก 3 เดือนเป็นเวลา 30 เดือน (เป็นวิธีของ St. Jude) กลุ่ม BFM ใช้วิธีฉายรังสีที่ศีรษะในขนาด 1800 cGy ร่วมกับการให้ IT. MTX หรือให้ยา methotrexate ร่วมกับ cytosine arabinoside (ara-C) ฉีดเข้าน้ำไขสันหลังเป็นระยะ(28) แต่ผู้ป่วยที่ได้รับ CNS prophylaxis เหล่านี้มีอัตรารอดชีวิตเท่ากับผู้ป่วยที่ไม่ได้รับยา (ต่างกับผู้ป่วย ALL ที่ผู้ได้รับการรักษาด้วย CNS prophylaxis จะรอดชีวิตนานกว่า)
ปัจจัยเสี่ยงบางประการทำให้ผู้ป่วยมีโอกาสเกิด CNS relapse มากกว่าผู้ป่วยคนอื่น ๆ (28,29) ได้แก่เป็น AML ชนิด M4 หรือ M5 อายุน้อยกว่า 2 ปี หรือมี WBC สูงกว่า 25,000/cu.mm. เมื่อแรกได้รับการวินิจฉัย
ตารางที่ 5.8 ตัวอย่าง Treatment Regimens สำหรับรักษาผู้ป่วย AML (ANLL) (2)

Regimen/Phase

ขนาดของยา/M2/วัน

วันที่ให้ยา

1. VAPA

   

1.1 Remission induction  (Remission rate 74%)

   

Course 1 :

VCR 1.5 mg
DOX 30 mg
Pred 40 mg
Ara-C 100 mg

1,5
1,2,3
1-5
1-7

Course 2 :

VCR 1.5 mg
DOX 30 mg
Pred 40 mg
Ara-C 100 mg

1,5
1,2
1-5
1-7

1.2 Intensification/consolidation

   

Course 1-4 :

DOX 45 mg
Ara-C 200 mg

1
1-5

Course 5-8

DOX 30 mg
Aza 150 mg

1
1-5

Courses 9-12 :

VCR 1.5 mg
Pred 800 mg
MTX 7.5 mg
6 MP 500 mg

1
1-5
1-5
1-5

Courses 13-16:

Ara-C 200 mg

1-5

2. BFM-83

   

2.1 Remission induction
(Remission rate 80%)

Ara-C 100 mg, 200 mg
DNR 60 mg
VP 150 mg

1,2
3,8
3-5

2.2 Intensification/conslidation
Phase 1:

Pred 40 mg
GTG 60 mg
VCR 1.5 mg/M2/สัปดาห์
DOX 30 mg/M2/สัปดาห์
Ara-C 75 mg/M2/วัน (4 วัน/สัปดาห์)

1-28
1-28
4 ครั้ง
4 ครั้ง
4 สัปดาห์
Phase 2: GTG 60 mg
Ara-C 75 mg/M2/วัน (4 วัน/สัปดาห์)
CPM 500 mg
1-28
4 สัปดาห์
1,28
2.3 CNS treatment (during phas 2) cranial irradiation by age (12-18 Gy)
and IT Ara-C
 
2.4 Maintenance therapy GTG 40 mg
Ara-C 40 mg/M2/วัน (4 วัน/สัปดาห์)
DOX 25 mg/M2 ทุก 8 สัปดาห์
1
4 สัปดาห์
4 ครั้ง
3. POG 8498 (Group II)
3.1 Remission induction (Remission rate 87%)
Course 1:


Course 2:


DNR 45 mg
Ara-C 100 mg
GTG 100 mg
Ara-C 100 mg


1-3
1-7
1-7
1-7
3.2 Intensification/consolidation
Course 1:
Course 2-5:

Ara-C 3 gm ทุก 12 ชั่วโมง
VP 250 mg
Aza 300 mg

6 ครั้ง
1-3
1-3
Course 6-9 Pred 800 mg
VCR 1.5 mg
MTX 7.5 mg
6 MP 500 m
1-5
1
1-5
1-5
Courses 10-13 Ara-C 200 mg 1-5
3.3 CNS treatment Intermittent IT. Ara-C  

หมายเหตุ
Ara-C = Cytosine arabinoside
Aza = 5-azacytidine
CPM = Cyclophosphamide
DNR = daunorubicin
DOX = doxorubicin (adriamycin)
MTX = methotrexate
Pred = prednisone, prednisolone
VCR = vincristine
6 MP = 6-mercaptopurine
6 TG = 6-thioguanine

5. BONE MARROW TRANSPLANTATION (2,16)
การปลูกถ่ายไขกระดูกแก่ผู้ป่วย AML (ANLL) มักจะทำในระยะ first remission ถ้ามีพี่น้องท้องเดียวกันที่มี HLA compatible สามารถทำให้ 55-70% ของผู้ป่วยเหล่านี้รอดชีวิตอยู่ได้นาน 5 ปี มีไม่ถึง 20% ที่เกิด relapse สาเหตุสำคัญของการเสียชีวิต คือ การเกิด graf-versus-host disease (GVHD) และ interstitial pneumonitis ต่างกับการรักษาด้วยเคมีบำบัดที่สาเหตุใหญ่ (กว่า 90%) ของการรักษาล้มเหลวคือการเกิด relapse
เนื่องจากผลการรักษาด้วยเคมีบำบัดดีขึ้นเรื่อยๆ ดังนั้นหลายแห่งจึงพิจารณาทำการปลูกถ่ายไขกระดูกให้ผู้ป่วย AML ในระยะ second remission (ยกเว้นผู้ป่วย secondary leukemia และผู้ป่วยที่เป็น MDS มาก่อน ที่จัดในกลุ่ม extremely high-risk รักษาด้วยเคมีบำบัดได้ผลน้อย (6,40,41) จึงควรปลูกถ่ายไขกระดูกให้ตั้งแต่ระยะ induction) การทำในระยะ early relapse หรือ second remission สามารถทำให้ 20-45% ของผู้ป่วยรอดชีวิตอยู่นานหลายปี
ผู้ป่วยที่ไม่มีไขกระดูกที่เข้ากันได้ (histocompatible) ต้องใช้วิธีทำ autologous bone marrow transplantation (ABMT) ในระยะ first remission หรือระยะ remission หลัง ๆ ไขกระดูกของผู้ป่วยที่เจาะเก็บไว้ระหว่างมี remission อาจจะมี leukemia cells ปนอยู่จึงต้องกำจัดออก (purged) ด้วยการใช้ monoclonal antibodies (42) หรือยาเคมีบำบัด(43) เช่น 4-hydroxy-cyclophosphamide (4 HC) หรือ mafosfamide ก่อนจะนำไปให้แก่ผู้ป่วย ผลการรักษาด้วยเทคนิคนี้ในระยะ second remission ทำให้ 13-60% ของผู้ป่วย AML มีโอกาสรอดชีวิตอยู่นาน 2 ปี (42,43)

6. TREATMENT OF RELAPSE
การรักษาผู้ป่วย AML ที่เกิด relapse ได้ผลน้อย มีหลาย regimens ที่สามารถทำให้ 30-40% ของผู้ป่วยเกิด remission ขึ้นอีกครั้ง แต่จะมีระยะโรคสงบสั้นลงกว่าครั้งก่อน เพราะการให้ยาเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียวในระยะนี้มีโอกาสเกิด relapse ในเวลาอันสั้น ถ้ามีไขกระดูกที่เข้ากันได้จึงควรพิจารณาปลูกถ่ายไขกระดูก
ผู้ป่วยที่มี CNS leukemia ตั้งแต่แรก หรือเกิด CNS relapse ขึ้นในระยะหลังก็ตาม ควรได้รับรังสีรักษาที่ศีรษะแล้วให้ยา MTX ทางน้ำไขสันหลังทุกสัปดาห์ 4 ครั้ง ต่อไปให้ทุกเดือนตลอดระยะที่ให้การรักษา(24)

7. TREATMENT OF APL (M3) WITH ATRA (10,24,25)
Translocation ระหว่างโครโมโซมคู่ที่ 15 กับ 17 เป็นลักษณะพิเศษที่พบได้ถึง 90% ของผู้ป่วย acute promyelocytic leukemia (M3) (44) ทำให้ gene fusion ระหว่าง rar-a (Retinoic acid receptor alpha) gene ของโครโมโซมคู่ที่ 17 กับ pml (Promyelocyte) region บนโครโมโซมคู่ที่ 15 (45) ทำให้เซลล์เหล่านี้ผลิต fusion gene product ชนิดพิเศษออกฤทธ ิ์ขัดขวางการแก่ตัว (differentiation) ของเซลล์ต่างๆ หลายชนิด ถ้าให้ transretinoic acid จะสามารถทำให้ผู้ป่วยเกิด complete remission ได้ (46,47)
ผู้ป่วย M3 ยังมีลักษณะพิเศษอีกประการ คือ มักจะมีเลือดออกบ่อย และอาจรุนแรงถึงตายได้ เนื่องจากมีการปล่อยสารออกมา 3 ชนิด ได้แก่
1. Procoagulant (thromboplastin activity) ที่อยู่ใน promyelocyte granules กระตุ้นให้เกิด DIC และจะรุนแรงมากขณะเริ่มให้เคมีบำบัด เพราะเซลล์มะเร็งแตกทำลายมากอย่างรวดเร็ว
2. Plasminogen activator จากผนังหลอดเลือดและเซลล์มะเร็งทำให้เกิด hyperfibrinolysis
3. สาร proteinase (elastase) ทำให้เกิด proteolysis
ดังนั้นผู้ป่วยจึงเกิด DIC มีเลือดออกอย่างรุนแรงเพราะมี coagulation factors ต่ำ fibrinogen ต่ำ platelet count ต่ำและทำหน้าที่ไม่ดีเพราะ FDP (ที่เกิดจาก fibrinolysis) ขัดขวางการออกฤทธิ์ด้วย มักจะรุนแรงเป็นพิเศษเมื่อเริ่มให้ยาเคมีบำบัดในระยะ induction of remission จนทำให้บางคนต้องให้ prophylactic low-dose hepatin ก่อนจะเกิด DIC (26)
วิธีรักษาที่ปลอดภัยก็คือ (10,48)
1. เริ่มให้ Induction therapy โดยใช้ All-transretinoic acid (ATRA) ขนาด 45 (10-100) mg/M2/day เป็นเวลา 6 สัปดาห์ (1-3 เดือน) ทำให้เกิด complete remission ขึ้น โดยไม่มี bone marrow hypoplasia เหมือนการใช้ยาต้านมะเร็ง อาการเลือดออกจะทุเลาก่อน WBC มีการแก่ตัวทำให้เกิดภาวะ leukocytosis ระยะ remission นี้จะอยู่ได้นานประมาณ 3-5 เดือน (ระหว่าง 1-23 เดือน) เท่านั้น การให้ ATRA ต่อไปมีประโยชน์น้อยเพราะเซลล์มะเร็งสามารถเกิดการดื้อยาได้อย่างรวดเร็ว และ ATRA ผ่าน blood-brain barrier ได้น้อย จึงใช้รักษา CNS leukemia ไม่ได้
2. เมื่อให้ยา ATRA จนผู้ป่วยเกิด remission แล้ว ควรให้การรักษาต่อด้วย regimen ของเคมีบำบัดที่ประกอบด้เวย cytosine arabinoside และกลุ่ม anthracyclines ที่ใช้รักษาผู้ป่วย AML ชนิดอื่นๆ อีกประมาณ 3 cycles


Bar001.gif (2090 bytes)

REFERENCES

1. Weinstein HJ. Congenital leukemia and the neonatal myeloproliferative disorders associated with Down's syndrome. Clin Haematol 1978;7:147-54.
2. Grier HE, Weinstein HJ. Acute myelogenous leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1993:483-500.
3. Bithell JF, Stewart AM. Prenatal irradiation and childhood malignancy: A review of British data from the Oxford survey. Br J Cancer 1975;31:271-87.
4. Rinsky RA, Smith AB, Hornung R, et al. Benzene and leukemia: An epidemiologic risk assessment. N Eng J Med 1987; 316: 1044-50.
5. Tucker MA, Meadows AT, Boice JD, et al. Leukemia after therapy with alkylating agents for childhood cancer. JNCI 1987;78:459-64.
6. Pui CH, Riberio R, Hancock M, et al. Acute myeloid leukemia in children treated   with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1991;325: 1682-7.
7. Rosner F, Lee SL. Down's syndrome and acute leukemia: Myeloblastic or lymphoblastic? Am J Med 1972; 53: 203-18.
8. Hayashi Y, Eguchi M, Sugita K, et al. Cytogenetic findings and clinical features in
acute leukemia and transient myeloproliferative disorders in Down' s syndrome. Blood1988;72:15-23.
9. Wong KY, Jones MM, Srivastava AK, Gruppo RA. Transient myeloproliferative disorder and acute nonlymphoblastic leukemia in Down syndrome. J Pediatr 1988; 112:18-22.
10. Lanzkowsky P. Leukemias. In: Manual of pediatric hemotology and oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:293-45.
11. Fialkow PJ, Janssen J, Bartram CR. Clonal remissions in nonlymphocytic leukemia: Evidence for a multistep pathogenesis of the malignancy. Blood 1991;77:1415-7.
12. Kurzrock R, Gutterman JU, Talpaz M. The molecular genetics of Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Eng J Med 1988;319:990-8.
13. Bos JL, Verlaan-de Vries M, van der Eb AJ, et al. Mutations in N-ras predominate inacute myeloid leukemia. Blood 1987;69:1237-41.
14. Ahuja H, Jat P, Foti A, et al. Abnormalities of the retinoblastoma gene in the pathogenesis of acute leukemia. Blood 1991;78:3259-68.
15. Fenaux P, Jonveaux P, Quiquandon I, et al. p53 gene mutations in acute myeloid leukemia with 17p monosomy. Blood 1991;78:1652-7.
16. วินัย สุวัตถี. Acute Leukemia in Children. ใน: ทิพย์ ศรีไพศาล, วิชัย ประยูรวิวัฒน์, กิตติ ต่อจรัส, บรรณาธิการ. โลหิตวิทยา 1996. กรุงเทพฯ: ชัยเจริญ, 2539:68-101.
17. Pui CH, Kalwinsky D, Schell MJ, et al. Acute nonlymphoblastic leukemia in infants. J Clin Oncol 1988;6:1008-13.
18. Cheson B, Cassileth P, Head D, et al. Report of the National Cancer Institute- Sponsored Workshop on Definitions of Diagnosis and Response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1990;8:813-9
19. Mir M, Delamore I. Metabolic disorders in acute myeloid leukemia. Br J Haematol 1978; 40:79-92.
20. Pui CH, Dahl GV, Melvin S, et al. Acute leukemia with mixed lymphoid and myeloid phenotype. Br J Haematol 1984;56:121-30.
21. Parreira A, Pombo de Oliveira MS, Matutes E, et al. Terminal deoxynucleotidyl transferase positive acute myeloid leukemia: An association with immature myeloblastic leukemia. Br J Haematol 1988;69:219-24.
22. Pui CH, Raimondi S, Head D, et al. Characterization of childhood acute leukemia with multiple myeloid and lymphoid markers at diagnosis and relapse. Blood 1991; 78:1327-37.
23. Stass SA, Mirro JJr. Lineage heterogeneity in acute leukemia: Acute mixed-lineage leukemia and lineage switch. Clin Haematol 1986;15:811-27.
24. พงษ์จันทร์ หัตถีรัตน์. มะเร็งเม็ดเลือดขาว. ใน: พงษ์จันทร์ หัตถีรัตน์, อำไพวรรณ จวนสัมฤทธิ์, ภัทรพร อิศรางกูร ณ อยุธยา, บรรณาธิการ. โลหิตวิทยาในเด็ก ฉบับพิมพ์ครั้งที่ 3. กรุงเทพ: ชัยเจริญ, 2538:435-462.
25. Grignani F, Fagioli M, Alcalay M, et al. Acute promyelocytic leukemia from genetics to treatment. Blood 1994;83:10-25.
26. Drapkin RL, Gee TS, Dowlings MD, et al. Prophylactic heparin therapy in acute promyelocytic leukemia. Cancer 1978;41:2484-90.
27. Wiernik P, Serpick AA. Granulocytic sarcoma (chloroma). Blood 1970;35:361-9.
28. Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al. Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 1985;66:1062-7.
29. Lanham G, Dahl GV, Billings F, Staas S. Pseudomonas aeruginosa infection with marrow suppression simulating acute promyelocytic leukemia. Am J Clin Pathol 1983;80: 404-8.
30. Creutzig U, Ritter J, Schellong G. Identification of two risk groups in childhood acute
myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. Blood 1990;75:1932-40.
31. Creutzig U, Ritter J, Budde M, et al. Early deaths due to hemorrhage and leukostasis in childhood acute myelogenous leukemia. Cancer 1987;60:3071-9.
32. Cohen LF, Balow JE, Magrath IT, et al. Acute tumor lysis syndrome: A review of 37patients with Burkitt's lymphoma. Am J Med 1980;68:486-91.
33. Lichtman MA, Rowe JM. Hyperleukocytic leukemias. Rheological, clinical and therapeutic considerations. Blood 1982;60:279-83.
34. Grund FM, Armitage JO, Burns P. Hydroxyurea in the prevention of the effects of leukotasis in acute leukemia. Arch Intern Med 1977;37:1246-7.
35. Cuttner J, Holland JF, Norton L, et al. Therapeutic leukapheresis for hyperleukocytosis in acute myelocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1983;11:76-8.
36. Buckley JD, Lampkin BC, Nesbit M, et al. Remission induction in children with acutenon-lymphocytic leukemia using cytosine arabinoside and doxorubicin or daunorubicin: A report from the Childrens Cancer Study Group. Med Pediatr Oncol 1989; 17:382-90.
37. Lea JW, Masys DR, Shackford SR. Typhlitis: A treatable complication of acute leukemia therapy. Cancer Clin Trials 1980;3:355-62.
38. Abramson SJ, Berdon WE, Baker DH. Childhood typhlitis: Its increasing association with acute myelogenous leukemia. Radiology 1983;146:61-4.
39. Grier HE, Gelber RD, Camitta BM, et al. Prognostic factors in childhood acute myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1987;5:1026-32.
40. Rubin CM, Arthur D, Woods W, et al. Therapy related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia in children: Correlation between chromosomal abnormalities and prior therapy. Blood 1991;78:2982-8.
41. Guinan EC, Tarbel NJ, Tantravahi R, et al. Bone marrow transplantation for childrenwith myelodysplastic syndromes. Blood 1989;73:619-22.
42. Ball ED, Mills LE, Cornwell GG III, et al. Autologous bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia using monoclonal antibody-purged bone marrow. Blood 1990;75: 1199-206.
43. Meagher RC, Herzig RH. Techniques of harvesting and cryopreservation of stem cells. Hematol Oncol Clin N Amer 1993;7:501-33.
44. Larson RA, Kondo K, Vardiman JW, et al. Evidence for a 15; 17 translocation in every patient with acute promyelocytic leukemia. Am J Med 1984;76:827-41.
45. De The H, Lavau C, Marchio A, et al. The PML-RAR alpha fusion mRNA generated by the t(15;17) translocation in acute promyelocytic leukemia encodes a functionally altered RAR. Cell 1991;66:675-84.
46. Kakizuka A, Miller W, Umesono K, et al. Chromosomal translocation t(15;17) in human acute promyelocytic leukemia fuses RAR alpha with a novel putative transcription factor, PML. Cell 1991;66:663-74.
47. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, et al. All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyelocytic leukemia. I. Clinical results. Blood 1990; 76:1704-9.
48. Fenaux P, Le Deeay MC, Castaigne S, et al. Effect of all-transretinoic acid in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Results of a multicenter randomized trial. Blood 1993;82:3241- 9.


[go top] [Table of Content] [Chapter1] [Chapter2] [Chapter3] [Chapter4] [Chapter5] [Chapter6] [Chapter7] [Chapter8] [Chapter9] [Chapter10] [Chapter11] [Chapter12] [Chapter13] [Chapter14] [Chapter15] [Chapter16] [Chapter17] [Chapter18] [Chapter19] [Chapter20] [Index] [Home]