Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

20July2019

You are here: Home

Articles

Postmenopausal osteoporosis III

ภาวะกระดูกพรุนในสตรีวัยหมดระดู

(Postmenopausal osteoporosis)

ผู้ช่วยศาสตราจารย์ นพ. สมศักดิ์  เชาว์วิศิษฐ์เสรี

การให้ฮอร์โมนทดแทน (Hormone replacement therapy)

การขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน เป็นที่ทราบชัดเจนว่าทำให้เกิดภาวะกระดูกพรุน มีการศึกษามากมายและมีการกำหนดให้เอสโตรเจนเป็น gold standard ในการป้องกันกระดูกพรุนทุกตำแหน่ง (26) ในการศึกษาส่วนใหญ่ทุกชนิดทุกแบบของฮอร์โมนจะลดการหักของกระดูก การศึกษาวิจัยในสหรัฐอเมริกาที่ศึกษาถึงอาหารไขมันต่ำ การให้ฮอร์โมนทดแทน แคลเซียมและวิตามินดี ต่อสุขภาพของสตรีวัยหมดระดู อายุ 50-79 ปี ในสถาบันวิจัย 40 แห่ง เข้าร่วมวิจัยถึงการเกิดอุบัติการการเกิดกระดูกหัก พบว่ามีการลดความเสี่ยงกระดูกหักดังนี้ (27)

ตำแหน่งกระดูก

ความเสี่ยงกระดูกหัก

95% CI

Hip fracture

Vertebral fracture

Total fracture

0.66

0.77

0.76

0.45-0.98

0.69-0.86

0.69-0.85

ในหลายปีที่ผ่านมามีการใช้ฮอร์โมนทดแทนเป็นอันดับแรกในการรักษาและป้องกันภาวะกระดูกพรุน ต่อมามีการศึกษาขนาดใหญ่ทั้ง WHI study และ Millon women study มีข้อมูลว่าฮอร์โมนเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมและระบบหัวใจและหลอดเลือดในสตรีกลุ่มเสี่ยง

การใช้ฮอร์โมนควรใช้ในระยะสั้นที่สุดเท่าที่จะเป็นได้ และใช้ขนาดน้อยที่สุดที่จะลดอาการวัยหมดระดู เช่น ร้อนวูบวาบ และไม่มีความจำเป็นในการใช้ระยะยาวเพื่อป้องกันกระดูกพรุน

Tibolone

Tibolone เป็นสารสังเคราะห์ชนิด non-estrogen steroid หลังจากรับประทาน Tibolone จะถูกดูดซึมภายใน 30 นาที และอยู่ในระดับ peak 1-1.5 ชั่วโมง และแตกตัวเป็น matabolite 3 ชนิด ที่มีฤทธิ์ทั้ง estrogenic, androgenic และ progestogic properties ขึ้นอยู่กับแต่ละเนื้อเยื่อที่ตอบสนอง บทบาททางด้านกระดูกน่าจะเป็นผลจาก estrogenic และ androgenic (28)

ผลของการใช้ Tibolone ทั้งขนาด 2.5 มิลลิกรัม และ 1.25 มิลลิกรัม เมื่อเปรียบเทียบกับการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน พบว่ามีประสิทธิภาพในการป้องกันไม่ให้เกิดการสูญเสียมวลกระดูก และเพิ่มมวลกระดูก 3.6%, 1.9% และ 6.8% ตามลำดับ นอกจากนี้พบว่าผลต่อ bone remodeling โดยการวัดการเปลี่ยนแปลงของ osteocalcin และ urinary cross-link ได้ผลเหมือนกันทั้ง 3 กลุ่ม (29)

อย่างไรก็ตาม ผลของ Tibolone ต่อการลดอัตรากระดูกหักในภาวะกระดูกพรุนยังไม่มีผลการศึกษาที่ชัดเจน

Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)

Tamoxifen เป็น estrogen agonist ตัวแรกที่มีผลต่อกระดูกและเมตาบอลิสม์ของไขมันในสตรีวัยหมดระดู อย่างไรก็ตาม การที่มีฤทธิ์ที่เยื่อบุโพรงมดลูก การให้เวลานานจึงมีปัญหาเลือดออกกะปริดกะปรอยและเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

Raloxifene เป็น Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs) ที่สังเคราะห์ขึ้นต่อมา มีลักษณะทางเคมีเป็น benzothiophene non steroid molecule และมีคุณสมบัติต่อเนื้อเยื่ออวัยวะ
ต่าง ๆ มีผลต่างกันดังนี้

Agonist ที่

  • กระดูก
  • ไขมัน , หัวใจและหลอดเลือด

Antagonist ที่

  • เต้านม
  • มดลูก

ผลต่อกระดูก

Raloxifene มีการศึกษาในสตรีวัยหมดระดูที่มีสุขภาพแข็งแรง และดูผลของ Raloxifene ต่อการสูญเสียกระดูก พบว่าสามารถลดการสูญเสียกระดูก ทั้งให้กลุ่มที่มี osteopenia (30) และ osteoporosis (31)

การศึกษา The Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE) ได้ศึกษาผลของ Raloxifene ในสตรีวัยหมดระดูที่มีกระดูกพรุน โดยได้รับการวินิจฉัยด้วย bone mineral density (BMD) และ / หรือการฉายภาพ x-ray การหักของกระดูกสันหลัง จำนวน 7,705 คน นาน 36 เดือน พบว่าลดอัตราการเกิดกระดูกสันหลังหักเพิ่มใหม่ เพิ่ม BMD และลด biochemical markers ของ bone turnover (31) และมีการศึกษาต่อไปอีก 12 เดือน และยังให้แคลเซียม 500 มิลลิกรัม และวิตามินดี 400-600 IU ต่อวัน ผลการศึกษามีดังนี้ (32)

  1. ขนาด Raloxifene ( มิลลิกรัม / วัน ) Relative risk of ? 2 new vertebral fracture
    • 60 0.54 (95% CI 0.38-0.77)
    • 120 0.39 (95% CI 0.28-0.58)
  2. ขนาด Raloxifene ( มิลลิกรัม / วัน ) Relative risk with prevalent vertebral fracture
    • 60 0.63 (95% CI 0.43-0.91)
    • 120 0.40 (95% CI 0.26-0.62)
  3. ขนาด Raloxifene ( มิลลิกรัม / วัน ) Relative risk without prevalent vertebral fracture
    • 60 0.12 (95% CI 0.03-0.50)
    • 120 0.29 (95% CI 0.11-0.77)
  4. ตลอดเวลา 4 ปี ไม่พบหลักฐานว่า Raloxifene จะสามารถรักษาหรือลดความเสี่ยงสำหรับ non vertebral fractures

ตำแหน่งของกระดูกหัก

Relatives risks

Wrist

Ankle

Hip fracture

(pooled raloxifene group)

0.83 (95% CI 0.66-1.05)

0.94 (95% CI 0.60-1.47)

0.97 (95% CI 0.62-1.52)

5. การเพิ่มขึ้นของมวลกระดูก (BMD)

ตำแหน่งกระดูก

Raloxifene 60 มิลลิกรัม

Raloxifene 120 มิลลิกรัม

Spine

Femoral neck

เพิ่มร้อยละ 2.6

เพิ่มร้อยละ 2.1

เพิ่มร้อยละ 2.5

เพิ่มร้อยละ 2.3

ซึ่งเมื่อเทียบกับกลุ่ม placebo มีการเพิ่มขึ้นของ BMO อย่างชัดเจน เมื่อครบ 4 ปี (P < 0.001) โดยสรุป Raloxifene สามารถลดความเสี่ยงของกระดูกสันหลังหัก ในการศึกษา 4 ปี ของสตรีวัยหมดระดูที่มีกระดูกพรุน แต่ไม่พบหลักฐานการเกิดความเสี่ยงต่อการหักของ non vertebral

ผลต่อหัวใจและหลอดเลือด

การศึกษาผลของ Raloxifene ต่อ cardiovascular events ในกลุ่มเดียวกันที่ศึกษา 4 ปี more studies โดยศึกษาประเมิน cardiovascular events ได้แก่ myocardial infarction, unstable angina, หรือ coronary ischemia และ cerebrovascular events ได้แก่ stroke หรือ transient ischemic attack ประเมินโดย cardiologist blind to therapy ผลการศึกษาในภาพรวมมีดังนี้ (33)

1. ผลต่อจำนวนการเกิดทั้ง coronary และ cerebrovascular ไม่มี พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในกลุ่มควบคุม และกลุ่มรักษา

 

จำนวน Event ที่เกิดขึ้น

Relative risks

Placebo

Raloxifene 60 มิลลิกรัม

Raloxifene 120 มิลลิกรัม

96 (3.7%)

82 (3.2%)

94 (3.7%)

 

0.86 (95% CI 0.64-1.15)

0.98 (95% CI 0.74-1.30)

แต่ใน subset ของสตรีที่มีการเพิ่ม cardiovascular risks ตั้งแต่ baseline 1,035 ราย พบว่ามีการลดความเสี่ยง cardiouascular risk อย่างชัดเจน เมื่อเทียบกับ placebo RR = 0.60 (95% CI 0.38-0.95)

2. ผลต่อ serum lipids

เมื่อเปรียบเทียบกับ placebo การรักษาด้วย Raloxifene มีการเปลี่ยนแปลงตั้งแต่รักษาได้ 6 เดือน และคงระดับการเปลี่ยนแปลง ตลอด 4 ปี ของการศึกษามีรายละเอียดดังนี้

การเปลี่ยนแปลง median percentage change เทียบกับ placebo

 

Raloxifene 60 มิลลิกรัม

Raloxifene 120 มิลลิกรัม

Total cholesterol

LDC-C

Triglyceride

ลดลง 5%

ลดลง 8%

เพิ่มขึ้น 1.1%

ลดลง 6% (P < 0.001)

ลดลง 9% (P < 0.001)

เพิ่มขึ้น 1.5% (P < 0.004)

ผลต่อเยื่อบุโพรงมดลูก

ได้มีการศึกษาผลของ Raloxifene ต่อเยื่อบุโพรงมดลูกในระยะยาว โดยศึกษาในสตรีวัยหมดระดูที่มี osteopenia หรือ osteoporosis โดยศึกษาแบบ double-blined, randomized trial เปรียบเทียบ Raloxifene 60 มิลลิกรัม กับ placebo เป็นเวลา 5 ปี โดยวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกด้วย tranvaginal ultrasonography และวินิจฉัย endometrial hyperplasia หรือ endometrial cancer ด้วย blind review histopathology ผลการศึกษามีดังนี้ (34) ไม่พบความแตกต่างทั้งเรื่องเลือดออกผิดปกติ ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก และไม่มีรายงานวินิจฉัย endometrial hyperplasia หรือ endometrial cancer ในการศึกษานี้

 

Placebo

Raloxifene

Vaginal bleeding

Endometrium thickness

(> 5 mm)

4 (3.2%)

24 (22.9%)

6 (3.7%) P = 0.999

35 (21.5%) P = 0.636

หมายเหตุ : placebo (N = 143), Raloxifene (N = 185)

ผลต่อความเสี่ยงมะเร็งเต้านม

การศึกษาร่วมกับ more studies โดยศึกษาเพิ่มเติม ทำ mammogram ทุกปี เป็นเวลา 4 ปี 3,004 patient-years follow up อายุเฉลี่ย 66.5 ปี หลังจากหมดประจำเดือนเฉลี่ย 19 ปี ผลการศึกษาในประเด็น จำนวน อัตราการเกิด และความเสี่ยงของ invasive breast cancer ในการศึกษา 48 เดือน ได้ผลดังนี้ (35)

 

Placebo

Raloxifene

Relative risk

(95% CI)

Number of subjects

Women-years of follow up

Invasive breast cancer rate

(per 1,000 women-years)

All breast cancer rate

(per 1,000 women-years)

Estrogen receptor status

(invasive cancers)

Positive

Negative

Unknown

2,576

8,357

39

4.7

44

5.3

 

 

31

4

4

5,129

16,958

22

1.3

33

1.9

 

 

10

9

3

 

 

0.28 (0.17-0.46)

 

0.38 (0.24-0.58)

 

 

 

0.16 (0.09-0.30)

1.13 (0.35-3.66)

พอสรุปได้ว่า Raloxifene ลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านม ในสตรีวัยหมดระดูที่มีกระดูกพรุน และได้รับ Raloxifene นาน 4 ปี อย่างมีนัยสำคัญ

ผลข้างเคียงของ Raloxifene

ผลข้างเคียงของ Raloxifene ที่มีการศึกษาโดยเปรียบเทียบกับ placebo และมีความแตกต่างกันอย่างมีความสำคัญทางสถิติ (P < 0.001) ได้แก่ Vasodilatation, Leg cramps นอกนั้นไม่มีความสำคัญทางสถิติ ได้แก่ Flusyndrome, Endometrial cavity fluid, Peripheral edema และ Diabetes (32)

นอกจากนี้การศึกษาร่วมกันในเอเชีย 36 แห่ง รวมทั้งประเทศไทย ถึงผลข้างเคียงพบว่า ไม่มีผลสำคัญทางสถิติทุกอาการ เช่น Vasodilatation, Dizziness, Sweating, Edema, Leg cramps, Venous thromboembolism และ serious events อื่น ๆ (36)

Bisphosphonate

ยากลุ่ม Bisphosphonate มีลักษณะ side chain 2 ตำแหน่ง (R1 และ R2) ซึ่ง R1 มักจะเป็น H, OH

R2 เป็นสูตรโครงสร้างต่าง ๆ กัน ทำให้ potency ของยาต่างกัน เนื่องจากเป็นกลุ่ม phosphonate 2 ข้าง oral bioavailabity จึงต่ำประมาณร้อยละ 0.6 ทำให้การดูดซึมได้ลำบาก การบริหารยาที่ดีจึงต้องรับประทานขณะท้องว่าง ก่อนอาหาร 1 ชั่วโมง และหลังรับประทานยาต้องไม่นอนอย่างน้อย 1 ชั่วโมง เพื่อช่วยการดูดซึมยา และป้องกันการย้อนยากลับสู่หลอดอาหาร ทำให้เกิดหลอดอาหารอักเสบได้

Generation of Bisphosphonate

  • First Etidronate, Clodronate ใช้กับ cancer
  • Second Alendronate
  • Third Risedronate
  • กลุ่มใหม่ Ibandronate, Zoledronate

Pharmacokinetics (37)

Bisphosphonate ในรูปรับประทาน มี plasma half hife ในเลือดสั้นประมาณ 2 ชั่วโมง และมี binding กับ plasma protein ต่างกันในแต่ละชนิด แล้วพาแคลเซียมในเลือดไปที่กระดูกประมาณ 50-60% ไปอยู่ในบริเวณที่มี bone remodeling และกลไกคือ osteoclast กิน Bisphosphonate ทำให้ cell แตก (apotosis) อีก 50% จะถูกบีบถ่ายออกทางไต เซลล์ที่มีผลรองลงมาได้แก่ macrophage, osteoclast progenitor, osteoblast, squamous cell จึงค่อยเข้าอยู่ในกระดูกนาน เช่น alendronate 10 ปี risedronate 480 ชั่วโมง หลังการให้ยา 5 วัน ระดับแคลเซียมในเลือดจะลดลง ถ้าหยุดยาจะมี rebound effect ได้ ลดการขับ urine calcium ลด C-telopeptide (bone resorption) และอาจเพิ่มระดับของ parathyroid hormone ใน 1 เดือน ของการรักษา

Action of Bisphosphonates (38)

Bisphosphonates จะไปจับกับกระดูกบริเวณผิว โดยเฉพาะตำแหน่งที่มี remodeling ของกระดูก

  1. กลุ่ม non-nitrogen-containing bisphosphonate เช่น etidronate จะถูกเปลี่ยนเป็น cytoloxic ATP-bisphosphonate analog
  2. กลุ่ม nitrogen-containing bisphosphonates เช่น alendronate risedronate, ibandronate และ zoledronate จะยับยั้ง mevalonic acid pathway และเอนไซม์ farnesyl pyrophosphatase ส่งผลให้ลด osteoclastic activity และลดอัตรา bone remodeling ทำให้ลด bone formation และ preservation bone achitecture, bone mineral density

ผลของ Alendronate ต่อกระดูก

Alendronate เป็น Bisphosphonates second generation ที่ได้ทำการศึกษาทดลองใช้ในการรักษากระดูกพรุน แนวคิดจากผลการศึกษาดังนี้

Bone Mineral Density (BMD)

การศึกษา The Fracture Intervention Trial (FIT) ศึกษาในสตรีอายุ 55-81 ปี ที่มี Low femoral neck BMD มี / ไม่มีกระดูกสันหลังหัก ได้รับ Alendronate 5 มิลลิกรัม / วัน เพิ่มจนเป็น 10 มิลลิกรัม / วัน ระยะเวลา 24 เดือน เปรียบเทียบกับ placebo พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของ mean change in BMD อย่างชัดเจนที่ Lumparspine ร้อยละ 6.2, Femoral neck ร้อยละ 4.1 และ Total Hip ร้อยละ 4.7 และตำแหน่งอื่นก็มีเพิ่มเช่นกัน (39)

Risks of fracture

การศึกษา (FIT) ยังแสดงถึงการลดอัตรากระดูกหักได้อย่างมีประสิทธิภาพ ผลการศึกษาหลัง 3 ปี ได้ผลความเสี่ยงต่อกระดูกหักเทียบกับ placebo ดังนี้ (39)

ตำแหน่งที่กระดูกหัก

Relative risks of fracture

Vertebral

Wrist

Hip

0.53 (95% CI 0.41-0.68) P < 0.001

0.52 (95% CI 0.31-0.82) P < 0.05

0.49 (95% CI 0.23-0.99) P < 0.05

นอกจากนี้มีการศึกษาการให้ทาน Alendronate อาทิตย์ละหนึ่งครั้ง ด้วยขนาด 70 มิลลิกรัม เปรียบเทียบกับ Risedronate 35 มิลลิกรัม เป็นเวลา 12 เดือน พบว่า Alendronate จะเพิ่ม BMD ได้มากกว่า และลด Biochemical markers ของ bone turnover แสดงถึงผลของ Alendronate ในด้าน Antiresorption ได้ผลตั้งแต่เดือนที่สาม และมีผลข้างเคียงด้าน upper gastrointestinal ตลอดจนอัตราการหยุดใช้ไม่แตกต่างกัน (40)

ผลของ Risedronate ต่อกระดูก

Risedronate มีผลต่อการเพิ่ม BMD และลด Biochemical markers ได้อย่างชัดเจน (40) นอกจากนี้มีการศึกษาผลของ Risedronate ต่ออุบัติการของการเกิดกระดูกหักใหม่บริเวณกระดูกสันหลังและตำแหน่งอื่น ในสตรีวัยหมดระดูอายุน้อยกว่า 85 ปี และมีกระดูกสันหลังหักอย่างน้อยหนึ่งแห่งเป็น baseline ได้รับยา Risedronate 5 มิลลิกรัม เป็นเวลา 3 ปี มีการลดกระดูกหักลงชัดเจน ตามผลการศึกษาดังนี้ (41)

ตำแหน่งที่ศึกษาอุบัติการหักใหม่

ความเสี่ยงเทียบกับ placebo

New vertebral fracture

New non-vertebral fracture

0.59 (95% CI 0.43-0.82)

0.60 (95% CI 0.39-0.94)

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาถึงอุบัติการการหักของกระดูกสะโพก The Hip Intervention Program (HIP) Study (42) ในสตรีอายุ 70-79 ปี ซึ่งมี BMD ต่ำที่ Femoral neck และกลุ่มอายุมากกว่า 80 ปี ที่มี nonskeleton risk factor เช่น เดินไม่ถูกท่า , เสี่ยงที่จะหกล้ม อย่างน้อย 1 อย่าง ได้สุ่มให้ Risedronate ขนาด 2.5 หรือ 5 มิลลิกรัม / วัน

 

อุบัติการกระดูกหัก

ความเสี่ยงเทียบกับ placebo

Overall

Risedronate

Placebo

อายุ 70-79 ปี

Risedronate

Placebo

 

2.8%

3.9%

 

1.9%

3.2%

 

0.7 (95% CI 0.6-0.9)

 

 

0.6 (95% CI 0.4-0.9)

จากผลการศึกษาดังกล่าว (Hip study) แสดงให้เห็นว่า Risedronate ลดความเสี่ยงของกระดูกสะโพกหักในกลุ่มที่มีกระดูกพรุน

ผลของ Ibandronate ต่อกระดูก

Ibandronate เป็น Bisphosphonate กลุ่ม Nitrogen-containing bisphosphonate ชนิดใหม่ ที่มีฤทธิ์แรงกว่า Alendronate และ Risedronate ที่ตำแหน่ง R1 เป็น hydroxyl group ซึ่งของ bisphosphonate จับกับกระดูกได้ดี ขณะที่ R2 เป็น nitrogen มีฤทธิ์ antiresorptive จากการศึกษาในสตรีทดลองพบว่า ประสิทธิภาพของการรักษาของ Ibandronate เกิดจาก cumulative dose ไม่ขึ้นกับความถี่ของการให้ยา และการศึกษาขนาดของยา ตารางการให้ยาแสดงให้เห็นว่า การให้แบบ Intermittent ได้ผลเหมือนกับ continuos dosing นอกจากนี้ยังมีการทดลองในลิงถึงการฉีดเดือนละครั้ง ซึ่งให้ผลเพิ่มมวลกระดูกและความแข็งแรงของกระดูกหลัง กระดูก femoral neck เมื่อเทียบกับ placebo โดยไม่มีผลข้างเคียงต่อ bone quality (43)

ข้อมูลพื้นฐานดังกล่าวได้มีการศึกษาถึงผลป้องกันกระดูกสันหลังหักในอเมริกาเหนือและ
ยุโรป เพื่อประเมินประสิทธิภาพของการใช้ Ibandronate ทานวันละ 2.5 มิลลิกรัม เปรียบเทียบกับ Intermittent (20 mg every other day) จำนวน 12 dose ทุก 3 เดือน ในกลุ่มประชากรศึกษา 2,946 ราย ที่มีกระดูกพรุน (44) หลังจาก 3 ปี สามารถลดความเสี่ยงต่อกระดูกหักได้ดี

วิธีรับประทาน

ความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกสันหลังหักใหม่

Daily

Intermittent

0.38 (95% CI 0.41-0.75)

0.50 (95% CI 0.26-0.66)

และมีการเพิ่มมวลกระดูกอย่างชัดเจนที่กระดูกสันหลังและกระดูกสะโพก

วิธีรับประทาน

BMD ที่เพิ่มขึ้น

กระดูกสันหลัง

กระดูกสะโพก

Daily

Intermittent

5.3%

4.4%

4.0%

3.6%

สามารถลด Biochemical markers ได้อย่างชัดเจน

มีการศึกษาให้ Ibandronate 20 mg อาทิตย์ละหนึ่งครั้ง พบว่าเพิ่ม BMD 4% ที่ Lumbar spine และเพิ่ม BMD 2.7% ที่ Total Hip เมื่อเทียบกับ placebo ในการศึกษา 2 ปี และการเพิ่มขึ้นของ BMD สัมพันธ์กับการลดลงของระดับ biochemical markers ของ bone turnover (45)

มีการศึกษาในสตรีวัยหมดระดู 629 ราย โดยให้แบบฉีด 2 มิลลิกรัม ทุก 3 เดือน แบบ randomized, double-blind และหลังจาก 1 ปี พบว่ามีการเพิ่มของ BMD ที่ Lumbar spine 2.9% และ Total Hip 1.9% เมื่อเทียบกับ placebo และลดอัตรา bone turnover ไปเท่าระดับก่อนหมดระดู (46) แสดงให้เห็นว่า Ibandronate มีประสิทธิภาพในการรักษาและป้องกันความสูญเสียของมวลกระดูกหลังหมดประจำเดือน ด้วยวิธีการให้ยาได้อย่างยืดหยุ่น

ความปลอดภัยของ Ibandronate มีการศึกษาถึงผลข้างเคียงและอาการทางระบบอาหาร ใน placebo ขนาด 0.5, 1.0 และ 2.5 มิลลิกรัม ในการให้ทุกวัน ซึ่งผลที่ได้ไม่แตกต่างในทั้ง 4 กลุ่ม และสาเหตุที่หยุดการศึกษาจากผลข้างเคียงพบได้มากในกลุ่ม placebo แสดงว่าไม่พบผลข้างเคียงที่มากกว่าชัดเจน และผลการตรวจทางห้องปฏิบัติต่อการทำงานของตับและไต อยู่ในค่าปกติทั้ง 4 กลุ่ม ทำให้ผู้ใช้ยา Ibandronate ทนต่อผลข้างเคียงต่าง ๆ ได้ดี จึงเป็นทางเลือกในการรักษาในสตรีวัยหมดระดูที่มีกระดูกพรุน เพื่อป้องกันการสูญเสียมวลกระดูกแทนการให้ฮอร์โมน (47)

สำหรับ Zoledronate ซึ่งให้แบบฉีด 5 มิลลิกรัม ปีละหนึ่งครั้ง กำลังอยู่ในการศึกษา phase III

Calcitonin

Calcitonin เป็น polypeptide hormone ซึ่งสกัดจาก parafollicular C cells ของต่อมไทรอยด์ ซึ่ง osteoclasts มี receptor ที่จับกับ calcitonin และ inhibits osteoclasts โดยกลไก (4)

  1. รบกวน osteoclast brush borders
  2. ยับยั้ง cytoplasmic motility
  3. ลดอัตรา osteoclast formation

ส่งผลให้ลด calcium absorption จากกระดูก และออกฤทธิ์ตรงข้ามกับ parathyroid hormone ในการลดระดับแคลเซียมในเลือดในภาวะ hypercalcemia

ชนิดของการใช้ calcitonin

ในการใช้การรักษาทั่วไป calcitonin มักพัฒนาจาก salmon ชนิดอื่นทำจากมนุษย์ หมู และ analog ของ calcitonin ของปลาไหล

Salmon calcitonin มีในรูปแบบ

1. Intramuscular (IM) Injection Subcutaneous (SC) Injection

  • ซึ่งในรูปแบบ Parenteral salmon calcitonin มีข้อบ่งชี้ในการรักษา Paget's disease, hypercalcemia และ postmenopausal osteoporosis ข้อมูลการรักษาส่วนใหญ่จะเพิ่มมวลกระดูกตั้งแต่รักษาได้ 3 เดือน และคงระดับอยู่ถึง 3 ปี การรักษาด้วย calcitonin ลดอาการปวดกระดูกจาก osteoporotic vertebral fractures ได้อย่างได้ผล ผลข้างเคียงจะเกิดความรำคาญมากกว่าผลเสียหายที่รุนแรง เช่น คลื่นไส้ , อาเจียน , ท้องเสีย , ผื่น , หน้าแดง และมีอาการคัน

2. Intranasal salmon calcitonin ซึ่งใช้ได้สะดวกและมีผลข้างเคียงน้อยกว่า มีข้อบ่งชี้ในการรักษาภาวะกระดูกพรุนที่หมดประจำเดือนมากกว่า 5 ปี ที่มีมวลกระดูกต่ำ

  • ผลของ nasal calcitonin ต่อความเสี่ยงของกระดูกสันหลังหัก ได้มีการศึกษา The Prevent Recurrence of Osteoporotic Fracture (PROOF) Study โดยศึกษาในสตรีวัยหมดระดูที่มีโรคกระดูกพรุน และสุ่มให้รับ salmon calcitonin ในขนาด 100, 200 หรือ 400 IU/ วัน หรือ placebo ความเสี่ยงของกระดูกสันหลังที่หักขึ้นใหม่ในแต่ละกลุ่มที่ได้รับ calcitonin ขนาดต่าง ๆ จะถูกเปรียบเทียบกับ placebo ได้ผลการศึกษาดังนี้ (48)

ขนาดของ calcitonin (IU)

ความเสี่ยงกระดูกสันหลังหัก

100

200

400

0.85 (95% CI 0.60-1.21)

0.67 (95% CI 0.47-0.97)

0.84 (95% CI 0.59-1.18)

  •  
    • ขนาดของ calcitonin ที่ลดอัตราความเสี่ยงต่อกระดูกสันหลังหักได้แก่ 200 IU/ วัน ในขณะที่ขนาด 100, 400 IU/ วัน ไม่มีความสำคัญทางสถิติ และไม่มีผลต่อ non-vertebral fracture
    • ข้อควรระวังในการให้ calcitonin ต้องให้ calcium เสริมที่เพียงพอวันละ 1,500 กรัม เพื่อป้องกันการกระตุ้นให้เกิด secondary hyper parathyroidism นอกจากนี้ในภาวะที่ขาดวิตามินดีจะทำให้กระดูกไม่ตอบสนองต่อ calcitonin

Long-term Compliance (4)

  1. ผู้ป่วยที่ไม่มีอาการทางคลินิกของกระดูกพรุน มักจะลำบากใจที่จะใช้เป็นเวลานาน ๆ
  2. การสร้าง antibodies และ down-regulation ของ calcitonin receptors ที่ให้ใช้ไม่ได้ผล หลังจากใช้ยาเกิน 2 ปี จึงควรหยุดใช้ 6 เดือน แล้วค่อยรักษาใหม่อีกครั้ง ซึ่งในช่วงที่หยุดควรติดตาม biochemical ค่าต่าง ๆ และความหนาแน่นของกระดูก

Bone forming-agent

Parathyroid hormone peptide 1-34

Parathyroid hormone มีบทบาทรักษาระดับความเข้มข้นของแคลเซียมใน extracellular fluid ออกฤทธิ์ที่ไตและกระดูก โดย PTH จะกระตุ้นให้ไตสร้าง 1, 25-dihydroxy-vitamin D3 ซึ่งเพิ่มการดูดซึมของแคลเซียมที่ลำไส้ นอกจากนี้ยังกระตุ้นการสร้างกระดูก เชื่อว่ากระตุ้น basic multicellular units ของกระดูก ซึ่งส่วน aminoterminal 1-34 จาก 84-amino acid polypeptide ซึ่งสังเคราะห์ใช้ในการรักษากระดูกพรุน ในรูปของ PTH 1-34 (Teriparatide)

ผลของ parathyroid hormone peptide 1-34 (PTH 1-34) ต่อความหนาแน่นของกระดูกที่กระดูกสันหลัง femoral neck และ total hip ในการศึกษาสตรีวัยหมดระดูที่มีกระดูกสันหลังหัก และสุ่มให้รับ PTH 1-34 (20 ไมโครกรัม / วัน ) หรือ placebo ซึ่งมีผลเพิ่มมวลกระดูกชัดเจนทุกที่ของกระดูกที่วัด (49)

ตำแหน่งกระดูก

การเปลี่ยนแปลง BMD (%) เทียบก่อนรักษา

Placebo

PTH 20 ไมโครกรัม

Lumbar spine

Femoral neck

Total Hip

เพิ่ม 1.1

ลด 0.7

ลด 1.0

เพิ่ม 9.7

เพิ่ม 2.8

เพิ่ม 2.6

 

ผลของ PTH 1-34 ต่อ vertebral fractures

การศึกษาผลของ PTH 1-34 ต่อความเสี่ยงของ new vertebral fractures ในสตรีซึ่งมี postmenopausal osteoporosis และมีการหักของกระดูกสันหลังมาก่อน และได้สุ่มรับ PTH 1-34 (20 ไมโครกรัม ) และ placebo ของ subcutaneously วันละครั้ง ความเสี่ยงของการเกิดกระดูกสันหลังหักใหม่หนึ่งหรือมากกว่าตำแหน่งกระดูกหักใหม่ ลดลงร้อยละ 65 และลดถึงร้อยละ 90 ในกลุ่ม moderate/severe fractures เมื่อเทียบกับ placebo ซึ่งลดจำนวนการหักของกระดูกสันหลังทั้งหมดเทียบกับ placebo (P < 0.001) (50)

ลักษณะกระดูกหัก

ความเสี่ยงต่อกระดูกสันหลังหักใหม่ (%)

หนึ่งหรือมากกว่า

สองหรือมากกว่า

หนึ่งหรือมากกว่าที่มี

Moderate หรือ Severe fracture

RR 0.35 (95% CI 0.00-0.55)

RR 0.23 (95% CI 0.09-0.60)

RR 0.10 (95% CI 0.04-0.27)

ผลของ PTH 1-34 ต่อ Non vertebral และ Fragility fractures

ผลของ PTH 1-34 ต่อ Non vertebral พบว่าอุบัติการของกระดูก Non vertebral หักหนึ่งตำแหน่งหรือมากกว่าร้อยละ 6 ในกลุ่มที่รักษาด้วย PTH 1-34 (20 ไมโครกรัม ) ในขณะที่กลุ่ม placebo ร้อยละ 10

อุบัติการของ Fragility fractures ในกลุ่มรักษา PTH 1-34 ร้อยละ 3 เทียบกับ placebo ร้อยละ 6 ซึ่งมีความเสี่ยงลดลงอย่างชัดเจน

RR = 0.46 (95% CI 0.25-0.86) (49)

Strontium Ranelate (Protelos)

Strontium ranelate เป็นสารที่ใช้รักษาภาวะกระดูกพรุนที่เหมือนกลไกธรรมชาติที่เพิ่ม bone formation โดยเพิ่ม replication ของ preosteoblasts ไปเป็น osteoblast มีผลต่อมาคือ ส่งเสริมการสร้าง bone matrix โดย mature osteoblasts

ลด bone resorption โดยลด differentiation ของ preosteoclasts ไปเป็น osteoclasts และลด resorbing activity

ดังนั้น strontium จะ rebalance bone turnover ในลักษณะของ bone formation (50)

ผลของ Strontium ต่อความเสี่ยงกระดูกสันหลังหัก (51)

การศึกษาเพื่อประเมินประสิทธิภาพของ strontium ranelate ในการป้องกัน vertebral fractures ใน phase 3 trial โดยสุ่มสตรีวัยหมดระดูที่มีมวลกระดูกต่ำ 1,649 ราย และมีกระดูกสันหลังหักอย่างน้อยหนึ่งตำแหน่ง สุ่มรับ strontium 2 กรัมต่อวัน หรือ placebo เป็นเวลา 3 ปี และได้รับแคลเซียม 1,000 กรัม ทุกวัน และวิตามินดี 400-800 IU ตามระดับของวิตามิน D3 ก่อนการรักษา 2-24 สัปดาห์ โดย strontium จะเป็น packets ของ powder นำมาผสมน้ำ 2 packets ต่อวัน (2 กรัม ) ซึ่งร้อยละ 87 เลือกทานวันละครั้ง

ถ่ายภาพรังสีของกระดูกสันหลัง 3 ภาพ ด้านข้างของ thoracic, lumbar และ thoracolumbar juction ตอนเริ่มศึกษาและทำทุกปี

วัด bone mineral desity ที่ lumbar spine และ proximal femur โดย dual-energy x-ray absurptiometry ตอนเริ่มต้น และวัดทุก 6 เดือน

ผลของ strontium ต่อ BMD

Bone mineral desity ตอนเริ่มต้นมีค่าใกล้เคียงกัน และมีการเพิ่มขึ้นทุกตำแหน่งในกลุ่มที่ได้ strontium ตลอด 3 ปี โดยมีการเพิ่ม BMD ดังนี้

ตำแหน่งกระดูก

BMD ที่เพิ่มขึ้นจากก่อนรักษา (%)

Lumbar spine

Femoral neck

Total Hip

12.7 (P < 0.001)

7.2 (P < 0.001)

8.6 (P < 0.0001)

 

และเมื่อดูความแตกต่างระหว่าง placebo และกลุ่มที่รักษาที่ 3 ปี พบว่า

ตำแหน่งกระดูก

ร้อยละที่แตกต่างของ BMD ระหว่าง 2 กลุ่มทดลอง

Lumbar spine

Femoral neck

Total Hip

14.4

8.3

9.8

นอกจากนี้ ระดับของ serum C-telopeptide cross-links จะต่ำในกลุ่ม strontium ตั้งแต่ 31 เดือน ( แตกต่างกับ placebo ร้อยละ 12) และทุกครั้งที่ประเมิน (P < 0.001)

ผลต่อ Vertebral fracture risk (51)

ในปีแรกของการรักษา ลดความเสี่ยงกระดูกหักได้ร้อยละ 49 ในกลุ่มที่ใช้ strontium อุบัติการร้อยละ 6.4 ขณะที่ placebo ร้อยละ 12.2

Relative Risks = 0.51 (95% CI 0.36-0.74 ; P < 0.001)

ในขณะที่ 3 ปี RR = 0.59 (95% CI 0.48-0.73 ; P < 0.001)

สำหรับ non vertebral fractures ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญในกลุ่มที่ให้ strontium และ placebo RR = 0.90 (95% CI 0.69-1.17)

นอกจากนี้ตลอด 3 ปี มีการเปลี่ยนแปลงของส่วนสูงและอาการปวดหลัง ดังนี้

 

Placebo

Strontium ranelate

Height loss อย่างน้อย 1 cm

Back pain

37.5%

26.3%

30.1% P = 0.003

17.7% P = 0.07

ผลข้างเคียง

ตลอด 3 ปี อัตรา compliance กลุ่มได้รับ strontium ร้อยละ 83 กลุ่ม placebo ร้อยละ 85 อัตราผลข้างเคียง ผลข้างเคียงที่รุนแรง และการหยุดใช้ยาทั้ง 2 กลุ่มไม่แตกต่างกัน

 

Placebo

Strontium ranelate

Diarrhea

Gastritis

3.6%

5.5%

6.1% P = 0.02

3.6% P = 0.07

สรุป

การรักษาภาวะกระดูกพรุนในสตรีวัยหมดระดู มีความสำคัญตั้งแต่การป้องกันและดูแลตั้งแต่ทารกในครรภ์จนวัยหนุ่มสาว การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิต อาหาร และการเสริมด้วยวิตามินดี , วิตามิน K, แคลเซียมก็มีประโยชน์ สำหรับการรักษาภาวะกระดูกพรุนควรพิจารณาตามความเหมาะสมของแต่ละบุคคล

 

ภาวะกระดูกพรุนในสตรีวัยหมดระดู

(Postmenopausal osteoporosis)

ผู้ช่วยศาสตราจารย์ นพ. สมศักดิ์  เชาว์วิศิษฐ์เสรี

เอกสารอ้างอิง

  1. Rizzoli R. Atlas of postmenopausal osteoporosis, first edition. London : Science Press, 2004.
  2. Consensus Development Conference. Diagnosis, prophylasis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993 ; 94 : 646-650.
  3. Woolf AD, Dixon AJ. Osteoporosis : Aclinical guide, second edition. London : Martin Dunitz Ltd. 1998.
  4. Notelovitz M. Osteoporosis : Prevention, diagnosis and management, third edition. OK : Professional communications, Inc. 1999.
  5. Mckenna MJ. Differences in vitamin D status between countries in young adults and the elderly. Am J Med 1992 ; 93 : 69-77.
  6. Rizzoli R, Ammann P, Chevalley T, et al. Protein intake and bone disorders in the elderly. Joint bone spine 2001 ; 68 : 383-392.
  7. National Institutes of Health. Optimal calcium intake. NIH consensus statement 1994 ; 12 : 1-31.
  8. Hopper JL, Seemen E. The bone desity of female twins discordant for tobacco use. N Engl J Med 1994 ; 330 : 387-92.
  9. Keil DP, Felson DT, Hannan MT, Anderson JJ, Wilson PWF. Caffeine and the risk of hip fracture : The Framingham study. Am J Epidemiol 1990 ; 132 : 675-84.
  10. Simonen O, Laitinen O. Does fluoridation of drinking water prevent bone fragility in osteoporosis ? Lancet 1985 ; 11 : 432-3.
  11. Brown JP, Josse RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada . CMA J 2002 ; 167 (suppl 10) : S1-S34.
  12. Recker RR, Hinders S, Davies KM, et al. Correcting calcium nutritional deficiency prevents spine fractures in elderly women. J Bone Miner Res 1996 ; 11 : 1961-1966.
  13. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip tractures in the elderly women. N Engl J Med 1992 ; 327 : 1637-1642.
  14. Sayegh RA, Stubblefield PG. Bone metabolism and the perimenopause over view, risk factors, screening, and osteoporosis preventive measures. Obstet Gynecol Clin North Am 2002 ; 29 : 495-510.
  15. LJunghall S, Ljunggren O. Regulation of bone cells by 1, 25 (OH)2 D3. Nephrol Dial Transplant 1995 ; 10 (suppl 4) : 11-13.
  16. Pouilles JM, Tremolliers F, Ribot C. Prevention of post-menopausal bone loss with 1 a -hydroxy vitamin D3 a three-year prospective study. Clin Rheum 1992 ; 11 (4) : 492-497.
  17. Shiraki M, Kushida K, Yamazaki K, et al. Effect of 2 years treatment of osteoporosis with 1 a -hydroxy vitamin D3 on bone mineral density and incidence of fracture : a placebo-controlled, double-blind prospective study. Endocr J 1996 ; 43 : 211-220.
  18. Fujita T. Clinical Guidelines for the treatment of osteoporosis in Japan . Calcif tissue Int 1996 ; 59 (suppl 1) : S34-S37.
  19. ณรงค์ บุณยะรัตเวช . Role of vitamin K in human. In : menopause acadamic conference 2005. Century park hotel : Bangkok , 16-18 February 2005.
  20. Szulc P, Chapuy MC, Meunier PJ, Delmas PD. Serum undercarboxylated osteocalcin is a marker of the risk of hip fracture : a three year follow-up study. Bone 1996 ; 18 (3) : 487-488.
  21. Booth SL, Tucker KL, Chen H, et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr 2000 ; 71 : 1201-8.
  22. Koshihara Y, Hoshi K. Vitamin K2 enhances osteocalcin accumulation in the extracellular matrix of human osteoblasts in vitro. J Bone Miner Res 1997 ; 12 : 431-8.
  23. Mawatari T, Miura H, Higaki H, et al. Effect of vitamin K2 on three-dimensional trabecular microarchitecture in ouarectomized rats. J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 1810-1817.
  24. Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C, Miura M. Vitamin K2 (menatetrenone) effective prevent fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res 2000 ; 15 (3) : 515-521.
  25. Iwamoto J, Talceda T, Ichimura S. Combined treatment with vitamin K2 and bisphosphonate in postmenopausal women with osteoporosis. Yonsei Medical Journal 2003 ; 44 (5) : 751-756.
  26. Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998 ; 338 : 736-746.
  27. Writing group for the women's health initiative investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002 ; 288 : 321-333.
  28. Rubin MR, Bilezkian JP. New anabolic therapies in osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 2003 ; 32 : 285-307.
  29. Roux C, Pelissier C, Fechtenbaum J, Loiseau-Peres S, Benhamou CL. Randomized, double-masked, 2-year comparison of tibolone with 17 b -estradiol and norethindrone acetate in preventing postmenopausal bone loss. Osteoporosis Int 2002 ; 13 : 241-248.
  30. Meunier PJ, Vignot E, Gamero P, et al. Treatment of postmenopausal women with osteoporosis or low bone density with raloxifene. Osteoporos Int 1999 ; 10 : 330-336.
  31. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene : results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999 ; 282 : 637-645.
  32. Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, et al. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reduction in postmenopausal women with osteoporosis : four-year results from a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87 : 3609-3617.
  33. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporosis postmenopausal women four-year results from the more (Multiple Out comes of raloxifene evaluation) randomized trial. JAMA 2002 ; 287 (7) : 847-857.
  34. Jolly EE, Bjarnason NH , Neven P, et al. Prevention of osteoporosis and uterine effects in postmenopausal women taking raloxifene for 5 years. Menopause 2003 ; 10 (4) : 337-344.
  35. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene : 4-years results from the more trial. Breast cancer research and treatment 2001 ; 65 : 125-134.
  36. Kung AEC, Chao HT, Huang KE, et al. Efficacy and safety of raloxifene 60 milligrams/day in postmenopausal Asian women. J Clin Endocrinol Metab 2003 ; 88 : 3130-3136.
  37. ณรงค์ บุณยะรัตเวช . Overview Bisphosphonate in clinical practice. กรุงเทพมหานคร : ฮั่วน้ำ พริ้นติ้ง , 2545.
  38. McClung MR. Bisphosphonates. Endocrinol Metab Clin North Am 2003 ; 37 : 253-271.
  39. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996 ; 348 : 1535-1541.
  40. Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL, et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis : a randomized double-blind study. J Bone Miner Res 2005 ; 20 : 141-151.
  41. Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and non vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. A randomized controlled trial. JAMA 1999 ; 282 : 1344-1352.
  42. McClung MR, Geusens P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 2001 ; 344 : 333-340.
  43. Papapoulos SE. Ibandronate. A potent new bisphosphonate in the management of postmenopausal osteoporosis. Int J Clin Pract 2003 ; 57 (5) : 417-422.
  44. Delmas P, Recker R, Stakkestad JA, et al. Oral ibandronate significantly reduces fracture risk in postmenopausal osteoporosis when administed daily or with a unique drug-free interval : results from a pivotal phase III study. Osteoporos Int 2002 ; 13 (suppl 1) : S15.
  45. Felsenberg D, Christiansen C, Czerwinski E, et al. Weekly dosing of oral ibandronate is effective in the prevention of postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2002 ; 13 (suppl 1) : S16-S17.
  46. Stakkestad JA, Skag A, Nordby A, et al. Three-monthly intravenous ibandronate bolus injections : A novel treatment regimen to prevent postmenopausal bone loss. Osteoporos Int 2002 ; 13 (suppl 1) : S17.
  47. McClung MR, Wasnich RD, Recker R, et al. Oral daily ibandronate prevent bone loss in early postmenopausal women with out osteoporosis. J Bone Miner Res 2004 ; 19 : 11-18.
  48. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis : the prevent recurrence of osteoporosis fractures study. Am J Med 2000 ; 109 : 267-276.
  49. Neer RM, Arnaud CD, Zancheha JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1434-1441.
  50. Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Mechanism of action and therapeutic potential of strontium in bone : review. Calcif Tissue Int 2001 ; 69 : 121-129.
  51. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004 ; 350 (5) : 459-468.